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Numero Atti:60474
Ultima Gazzetta Ufficiale del: 12 dicembre 2018 Ultima Modifica: 14 dicembre 2018
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Dettaglio atto

Decreto legislativo 24 aprile 2006 , n. 219

Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva 2003/94/CE.

(G.U. Serie Generale , n. 142 del 21 giugno 2006)

									Titolo I*DEFINIZIONI**
IL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA Visti gli articoli 76 e 87 della Costituzione; Vista la legge 18 aprile 2005, n. 62, recante disposizioni per l'adempimento di obblighi derivanti dall'appartenenza dell'Italia alle Comunita' europee. Legge comunitaria 2004, ed in particolare l'articolo 1 e l'allegato A; Vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano; Vista la direttiva 2004/24/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che modifica, per quanto riguarda i medicinali vegetali tradizionali, la direttiva 2001/83/CE, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano; Vista la direttiva 2004/27/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che modifica la direttiva 2001/83/CE, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano; Vista la direttiva 2003/94/CE della Commissione, dell'8 ottobre 2003, che stabilisce i principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione relative ai medicinali per uso umano e ai medicinali per uso umano in fase di sperimentazione; Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni, recante recepimento delle direttive della Comunita' economica europea in materia di specialita' medicinali; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 538, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/25/CEE, riguardante la distribuzione all'ingrosso dei medicinali per uso umano; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 539, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/26/CEE, riguardante la classificazione nella fornitura dei medicinali per uso umano; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/27/CEE, concernente l'etichettatura ed il foglietto illustrativo dei medicinali per uso umano; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 541, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/28/CEE, concernente la pubblicita' dei medicinali per uso umano; Visto il decreto legislativo 17 marzo 1995, n. 185, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/73/CEE, in materia di medicinali omeopatici; Visto il decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 93/39/CEE, che modifica le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE, relative ai medicinali; Visto il decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, e successive modificazioni, recante attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico; Vista la preliminare deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella riunione del 2 dicembre 2005; Acquisito il parere della Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, nella seduta del 9 febbraio 2006; Acquisiti i pareri espressi dalle competenti Commissioni della Camera dei deputati; Considerato che le competenti Commissioni del Senato della Repubblica non hanno espresso il parere nel termine previsto dall'articolo 1, comma 3, della legge 18 aprile 2005, n. 62; Vista la deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella riunione del 6 aprile 2006; Sulla proposta del Ministro per le politiche comunitarie e del Ministro della salute, di concerto con i Ministri degli affari esteri, della giustizia e dell'economia e delle finanze; E m a n a il seguente decreto legislativo: Art. 1. Definizioni 1. Ai fini del presente decreto, valgono le seguenti definizioni: a) prodotto medicinale o medicinale, di seguito indicato con il termine "medicinale": 1) ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprieta' curative o profilattiche delle malattie umane; 2) ogni sostanza o associazione di sostanze che puo' essere utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica; b) sostanza: ogni materia, indipendentemente dall'origine; tale origine puo' essere: 1) umana, come: il sangue umano e suoi derivati; 2) animale, come: microrganismi, animali interi, parti di organi, secrezioni animali, tossine, sostanze ottenute per estrazione, prodotti derivati dal sangue; 3) vegetale, come: microrganismi, piante, parti di piante, secrezioni vegetali, sostanze ottenute per estrazione; 4) chimica, come: elementi, materie chimiche naturali e prodotti chimici di trasformazione e di sintesi; ((b-bis) sostanza attiva: qualsiasi sostanza o miscela di sostanze destinata a essere utilizzata nella produzione di un medicinale e che, se impiegata nella produzione di quest'ultimo, diventa un principio attivo di detto medicinale inteso a esercitare un'azione farmacologica, immunologica o metabolica al fine di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, ovvero a stabilire una diagnosi medica; b-ter) eccipiente: qualsiasi componente di un medicinale diverso dalla sostanza attiva e dal materiale di imballaggio;)) c) medicinale immunologico: ogni medicinale costituito da vaccini, tossine, sieri o allergeni. I vaccini, tossine o sieri comprendono in particolare: gli agenti impiegati allo scopo di indurre una immunita' attiva o un'immunita' passiva e gli agenti impiegati allo scopo di diagnosticare lo stato d'immunita'. Gli allergeni sono medicinali che hanno lo scopo di individuare o indurre una modificazione acquisita specifica della risposta immunitaria verso un agente allergizzante; c-bis) medicinale per terapia avanzata: un prodotto quale definito all'articolo 2 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 13 novembre 2007, sui medicinali per terapie avanzate. d) medicinale omeopatico: ogni medicinale ottenuto a partire da sostanze denominate materiali di partenza per preparazioni omeopatiche o ceppi omeopatici, secondo un processo di produzione omeopatico descritto dalla farmacopea europea o, in assenza di tale descrizione, dalle farmacopee utilizzate ufficialmente negli Stati membri della Comunita' europea; un medicinale omeopatico puo' contenere piu' sostanze; e) radiofarmaco: qualsiasi medicinale che, quando e' pronto per l'uso, include uno o piu' radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario; f) generatore di radionuclidi: qualsiasi sistema che include un radionuclide progenitore determinato da cui viene prodotto un radionuclide discendente che viene quindi rimosso per eluizione o con qualsiasi altro metodo ed usato in un radiofarmaco; g) kit: qualsiasi preparazione da ricostituire o combinare con radionuclidi nel radiofarmaco finale, di solito prima della somministrazione; h) precursore di radionuclidi: qualsiasi altro radionuclide prodotto per essere utilizzato quale tracciante di un'altra sostanza prima della somministrazione; i) medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani: medicinali a base di componenti del sangue preparati industrialmente in stabilimenti pubblici o privati; tali medicinali comprendono in particolare l'albumina, i fattori della coagulazione e le immunoglobuline di origine umana; l) reazione avversa: la reazione, nociva e non intenzionale, ad un medicinale impiegato alle dosi normalmente somministrate all'uomo a scopi profilattici, diagnostici o terapeutici o per ripristinarne, correggerne o modificarne le funzioni fisiologiche; m) reazione avversa grave: la reazione avversa che provoca il decesso di un individuo, o ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga il ricovero ospedaliero, provoca disabilita' o incapacita' persistente o significativa o comporta un'anomalia congenita o un difetto alla nascita; n) reazione avversa inattesa: la reazione avversa di cui non sono previsti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto la natura, la gravita' o l'esito; o) rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza: i rapporti periodici che contengono le informazioni specificate nell'articolo 130; p) studio sulla sicurezza dei medicinali dopo l'autorizzazione: lo studio farmacoepidemiologico o la sperimentazione clinica effettuati conformemente alle condizioni stabilite all'atto dell'autorizzazione all'immissione in commercio allo scopo di identificare o quantificare un rischio per la sicurezza, correlato ad un medicinale per il quale e' gia' stata rilasciata un'autorizzazione; q) abuso di medicinali: l'uso volutamente eccessivo, prolungato o sporadico, di medicinali correlato ad effetti dannosi sul piano fisico o psichico; r) distribuzione all'ingrosso di medicinali: qualsiasi attivita' consistente nel procurarsi, detenere, fornire o esportare medicinali, salvo la fornitura di medicinali al pubblico; queste attivita' sono svolte con i produttori o i loro depositari, con gli importatori, con gli altri distributori all'ingrosso e nei confronti dei farmacisti o degli altri soggetti autorizzati a fornire medicinali al pubblico; ((r-bis) brokeraggio di medicinali: qualsiasi attivita' in relazione alla vendita o all'acquisto di medicinali, ad eccezione della distribuzione all'ingrosso, che non include la detenzione e che consiste nella negoziazione da posizione indipendente e per conto di un'altra persona fisica o giuridica;)) s) obbligo di servizio pubblico: l'obbligo per i grossisti di garantire in permanenza un assortimento di medicinali sufficiente a rispondere alle esigenze di un territorio geograficamente determinato ((, nei limiti di cui i predetti medicinali siano forniti dai titolari di AIC,)) e di provvedere alla consegna delle forniture richieste in tempi brevissimi su tutto il territorio in questione ((; a tal fine, non possono essere sottratti, alla distribuzione e alla vendita per il territorio nazionale, i medicinali per i quali sono stati adottati specifici provvedimenti al fine di prevenire o limitare stati di carenza o indisponibilita', anche temporanee, sul mercato o in assenza di valide alternative terapeutiche)); t) rappresentante del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: la persona designata dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio per rappresentarlo nello Stato membro interessato come rappresentante locale; u) prescrizione medica: ogni ricetta medica rilasciata da un professionista autorizzato a prescrivere medicinali; v) denominazione del medicinale: la denominazione che puo' essere un nome di fantasia non confondibile con la denominazione comune oppure una denominazione comune o scientifica accompagnata da un marchio o dal nome del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio; z) denominazione comune: la denominazione comune internazionale raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanita' (OMS), di norma nella versione ufficiale italiana o, se questa non e' ancora disponibile, nella versione inglese; soltanto, in mancanza di questa, e' utilizzata la denominazione comune consuetudinaria; aa) dosaggio del medicinale: il contenuto in sostanza attiva espresso, a seconda della forma farmaceutica, in quantita' per unita' posologica, per unita' di volume o di peso; bb) confezionamento primario: il contenitore o qualunque altra forma di confezionamento che si trova a diretto contatto con il medicinale; cc) imballaggio esterno o confezionamento secondario: l'imballaggio in cui e' collocato il confezionamento primario; dd) etichettatura: le informazioni riportate sull'imballaggio esterno o sul confezionamento primario; ee) foglio illustrativo: il foglio che reca informazioni destinate all'utente e che accompagna il medicinale; ff) EMEA (European Medicines Agency): l'Agenzia europea per i medicinali istituita dal regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l'agenzia europea per i medicinali, di seguito denominato: "regolamento (CE) n. 726/2004"; gg) rischi connessi all'utilizzazione del medicinale: 1) ogni rischio connesso alla qualita', alla sicurezza o all'efficacia del medicinale per la salute del paziente o la salute pubblica; 2) ogni rischio di effetti indesiderabili sull'ambiente; hh) rapporto rischio/beneficio: una valutazione degli effetti terapeutici positivi del medicinale rispetto ai rischi definiti alla lettera gg), numero 1); ii) medicinale tradizionale di origine vegetale o fitoterapico tradizionale: medicinale che risponde ai requisiti di cui all'articolo 21, comma 1; ll) medicinale di origine vegetale o fitoterapico: ogni medicinale che contiene esclusivamente come sostanze attive una o piu' sostanze vegetali o una o piu' preparazioni vegetali, oppure una o piu' sostanze vegetali in associazione ad una o piu' preparazioni vegetali; mm) sostanze vegetali: tutte le piante, le parti di piante, le alghe, i funghi e i licheni, interi, a pezzi o tagliati, in forma non trattata, di solito essiccata, ma talvolta anche allo stato fresco. Sono altresi' considerati sostanze vegetali taluni essudati non sottoposti ad un trattamento specifico. Le sostanze vegetali sono definite in modo preciso in base alla parte di pianta utilizzata e alla denominazione botanica secondo la denominazione binomiale (genere, specie, varieta' e autore); nn) preparazioni vegetali: preparazioni ottenute sottoponendo le sostanze vegetali a trattamenti quali estrazione, distillazione, spremitura, frazionamento, purificazione, concentrazione o fermentazione. In tale definizione rientrano anche sostanze vegetali triturate o polverizzate, tinture, estratti, olii essenziali, succhi ottenuti per spremitura ed essudati lavorati; ((nn-bis) medicinale falsificato: fatta eccezione per i prodotti con difetti di qualita' non intenzionali e delle violazioni dei diritti di proprieta' intellettuale, qualsiasi medicinale che comporta una falsa rappresentazione rispetto a: 1) la sua identita', compresi l'imballaggio e l'etichettatura, la denominazione o la composizione, in relazione a uno qualsiasi dei componenti, compresi gli eccipienti, e il relativo dosaggio; 2) la sua origine, compresi il produttore, il paese di produzione, il paese di origine e il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio; 3) la sua tracciabilita', compresi i registri e i documenti relativi ai canali di distribuzione utilizzati;)) oo) gas medicinale: ogni medicinale costituito da una o piu' sostanze attive gassose miscelate o meno ad eccipienti gassosi; pp) AIFA: Agenzia italiana del farmaco istituita dall'articolo 48, comma 2, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326; qq) AIC: autorizzazione all'immissione in commercio.
									Titolo II*CAMPO DI APPLICAZIONE**
Art. 2. Campo di applicazione; prevalenza della disciplina dei medicinali su altre discipline 1. Il presente decreto si applica ai medicinali per uso umano, preparati industrialmente o nella cui produzione interviene un processo industriale, destinati ad essere immessi in commercio sul territorio nazionale, fatto salvo il disposto del comma 3 ((e degli articoli 52-ter e 112-bis)). 2. In caso di dubbio, se un prodotto, tenuto conto dell'insieme delle sue caratteristiche, puo' rientrare contemporaneamente nella definizione di "medicinale" e nella definizione di un prodotto disciplinato da un'altra normativa comunitaria, si applicano le disposizioni del presente decreto. ((3. I medicinali destinati unicamente all'esportazione, le sostanze attive, gli eccipienti e i prodotti intermedi, ivi compresi i formulati intermedi, i prodotti medicinali sfusi e i prodotti medicinali parzialmente confezionati, sono soggetti esclusivamente alle disposizioni del titolo IV.)) 4. Le disposizioni sulla produzione dei medicinali contenute nel titolo IV, quelle del titolo VII e quelle del titolo XI si estendono, per quanto applicabili, alle ((sostanze attive)).
                               Art. 3. 
                Fattispecie escluse dalla disciplina 
 
  1. Le disposizioni del presente decreto non si applicano: 
    a)  ai  medicinali  preparati  in  farmacia  in   base   ad   una
prescrizione medica  destinata  ad  un  determinato  paziente,  detti
"formule magistrali", che restano disciplinati  dall'articolo  5  del
decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni,
dalla legge 8 aprile 1998, n. 94; 
    b) ai medicinali preparati in farmacia in base  alle  indicazioni
della Farmacopea europea o delle Farmacopee nazionali in vigore negli
Stati membri  dell'Unione  europea,  detti  "formule  officinali",  e
destinati ad essere forniti direttamente ai pazienti serviti da  tale
farmacia; 
    c) ai medicinali destinati alle  prove  di  ricerca  e  sviluppo,
fatte salve le disposizioni di cui all'articolo 53, commi 13 e 14,  e
quelle del capo II  del  titolo  IV  del  presente  decreto  e  fermo
restando quanto previsto dal decreto legislativo del 24 giugno  2003,
n.  211,  relativo  all'applicazione  della  buona  pratica   clinica
nell'esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali  per  uso
umano; 
    d) ai prodotti intermedi destinati ad ulteriore trasformazione da
parte  di  un  produttore  autorizzato,  fatto  salvo   il   disposto
dell'articolo 2, comma 3; 
    e) ai radionuclidi utilizzati in forma preconfezionata; 
    f) al sangue intero, al plasma, alle cellule ematiche di  origine
umana, eccettuato  il  plasma  nella  cui  produzione  interviene  un
processo industriale; 
    f-bis)  a  qualsiasi  medicinale  per  terapia  avanzata,   quale
definito nel regolamento (CE)n. 1394/2007 del  Parlamento  europeo  e
del  Consiglio,  del  13  novembre  2007,  preparato  su   base   non
ripetitiva,  conformemente  a  specifici  requisiti  di  qualita`   e
utilizzato  in  un  ospedale,   sotto   l'esclusiva   responsabilita`
professionale di un medico, in esecuzione di una prescrizione  medica
individuale per un prodotto specifico  destinato  ad  un  determinato
paziente. La produzione di questi prodotti e`  autorizzata  dall'AIFA
((secondo specifiche tecniche  stabilite  con  decreto  del  Ministro
della salute, sentita l'AIFA)). La stessa Agenzia provvede  affinche´
la  tracciabilita`  nazionale  e  i  requisiti  di  farmacovigilanza,
nonche´ gli specifici requisiti di  qualita`  di  cui  alla  presente
lettera, siano equivalenti a quelli previsti  a  livello  comunitario
per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate per i quali  e`
richiesta l'autorizzazione a norma del regolamento (CE) n. 726/2004. 
                               Art. 4.
Salvaguardia   delle  norme  sulla  protezione  radiologica;  materie
                  escluse dal campo di applicazione

  1.   Nessuna   disposizione   del   presente  decreto  puo'  essere
interpretata  come  derogatoria  alle  norme relative alla protezione
radiologica  delle persone sottoposte ad esami o trattamenti medici o
a  quelle  comunitarie  che  fissano  le regole di base relative alla
protezione  sanitaria  della  popolazione  e  dei lavoratori contro i
pericoli derivanti dalle radiazioni ionizzanti.
  2.  Esulano  dal  campo  di  applicazione  del  presente decreto la
disciplina  dei  prezzi dei medicinali e quella dell'inclusione degli
stessi  nelle  classi  dei  medicinali  erogati a carico del Servizio
sanitario nazionale.
                               Art. 5.
               Casi di non applicazione del titolo III

  1.  Le  disposizioni  del titolo III non si applicano ai medicinali
preparati  industrialmente  su  richiesta, scritta e non sollecitata,
del medico, a cio' ritenuto idoneo dalle norme in vigore, il quale si
impegna  ad  utilizzare  i  suddetti  medicinali  su  un  determinato
paziente proprio o della struttura in cui opera, sotto la sua diretta
e  personale  responsabilita';  a  tale ipotesi si applicano, ai fini
della  prescrizione,  le  disposizioni  previste  per le preparazioni
magistrali dall'articolo 5 del decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23,
convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94.
  2. In caso di sospetta o confermata dispersione di agenti patogeni,
tossine, agenti chimici o radiazioni nucleari potenzialmente dannosi,
il Ministro della salute puo' autorizzare la temporanea distribuzione
di   un  medicinale  per  cui  non  e'  autorizzata  l'immissione  in
commercio, al fine di fronteggiare tempestivamente l'emergenza.
  3.    Nell'ipotesi    disciplinata    dal   comma 2,   i   titolari
dell'autorizzazione  all'immissione  in commercio, i produttori e gli
operatori  sanitari  non  sono soggetti alla responsabilita' civile o
amministrativa per le conseguenze derivanti dall'uso di un medicinale
al di fuori delle indicazioni autorizzate o dall'uso di un medicinale
non  autorizzato,  quando  tale  uso e' raccomandato o prescritto dal
Ministro della salute.
  4.  Resta salva la responsabilita' per danno da prodotti difettosi,
prevista dal decreto legislativo 6 settembre 2005, n. 206.
									Titolo III*IMMISSIONE IN COMMERCIO**Capo I**Autorizzazione all'immissione in commercio*
Art. 6. Estensione ed effetti dell'autorizzazione ((1. Nessun medicinale puo` essere immesso in commercio sul territorio nazionale senza aver ottenuto un'autorizzazione dell'AIFA o un'autorizzazione comunitaria a norma del regolamento (CE) n. 726/2004 in combinato disposto con il regolamento (CE) n. 1394/2007.)) 2. Quando per un medicinale e' stata rilasciata una AIC ai sensi del comma 1, ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione e presentazione, nonche' le variazioni ed estensioni sono ugualmente soggetti ad autorizzazione ai sensi dello stesso comma 1; le AIC successive sono considerate, unitamente a quella iniziale, come facenti parte della stessa autorizzazione complessiva, in particolare ai fini dell'applicazione dell'articolo 10, comma 1. 3. Il titolare dell'AIC e' responsabile della commercializzazione del medicinale. La designazione di un rappresentante non esonera il titolare dell'AIC dalla sua responsabilita' legale. 4. L'autorizzazione di cui al comma 1 e' richiesta anche per i generatori di radionuclidi, i kit e i radiofarmaci precursori di radionuclidi, nonche' per i radiofarmaci preparati industrialmente. 4-bis. Con decreto del Ministro della salute, da emanarsi entro il 29 febbraio 2008, su proposta dell'AIFA, sono previste particolari disposizioni per la graduale applicazione del disposto del comma 1, con riferimento all'autorizzazione all'immissione in commercio dei gas medicinali.
                               Art. 7.
             Radiofarmaci preparati al momento dell'uso

  1.  L'AIC  non e' richiesta per i radiofarmaci preparati al momento
dell'uso,   secondo  le  istruzioni  del  produttore,  da  persone  o
stabilimenti  autorizzati ad usare tali medicinali, in uno dei centri
di cura autorizzati e purche' il radiofarmaco sia preparato a partire
da  generatori,  kit  o radiofarmaci precursori per i quali sia stata
rilasciata l'AIC.
                               Art. 8. 
                      Domanda di autorizzazione 
 
  1. Per  ottenere  una  AIC  il  richiedente  presenta  una  domanda
all'AIFA, ad eccezione dei casi disciplinati dal regolamento (CE)  n.
726/2004. 
  2. Una AIC puo'  essere  rilasciata  esclusivamente  a  richiedenti
stabiliti sul territorio comunitario. 
  3. La domanda  contiene  le  informazioni  e  documentazioni  sotto
elencate le quali sono presentate  conformemente  all'allegato  1  al
presente decreto, di seguito indicato come  «allegato  tecnico  sulla
domanda di AIC»: 
    a)  nome  o  ragione  sociale  e  domicilio  o  sede  legale  del
richiedente e del produttore,  se  diverso  dal  primo;  in  caso  di
coproduzione, dovranno essere  specificate,  oltre  alle  sedi  degli
stabilimenti, italiani o esteri, le fasi di produzione e di controllo
di pertinenza di ciascuno di essi; 
    b) denominazione del medicinale; 
    c)  composizione  qualitativa  e  quantitativa   del   medicinale
riferita a tutti i componenti riportati utilizzando la  denominazione
comune; 
    d) valutazione dei rischi che il medicinale puo'  comportare  per
l'ambiente.  Tale  impatto  deve  essere  studiato  e  devono  essere
previste, caso per caso, misure specifiche per limitarlo; 
    e) descrizione del metodo di fabbricazione; 
    f)  indicazioni  terapeutiche,   controindicazioni   e   reazioni
avverse; 
    g) posologia, forma farmaceutica, modo e via di  somministrazione
e durata presunta di stabilita'; 
    h) motivi delle misure di precauzione e di sicurezza da  adottare
per la conservazione del medicinale, per la sua  somministrazione  ai
pazienti e per l'eliminazione dei residui, unitamente all'indicazione
dei rischi potenziali che il medicinale presenta per l'ambiente; 
    i) descrizione dei metodi di controllo utilizzati dal produttore; 
    ((i-bis)  una  dichiarazione  sottoscritta  del  produttore   del
medicinale di aver verificato il rispetto, da  parte  del  produttore
della sostanza attiva, dei principi e degli orientamenti sulle  norme
di  buona  fabbricazione  eseguendo  delle  verifiche,  conformemente
all'articolo 51, comma 1, lettera e). La  dichiarazione  sottoscritta
contiene il riferimento alla data  della  verifica  e  l'esito  della
verifica a conferma che la produzione e' conforme ai principi e  agli
orientamenti sulle norme di buona fabbricazione;)) 
    l) risultati: 
      l) delle prove  farmaceutiche  (chimico-fisiche,  biologiche  o
microbiologiche); 
      2) delle prove precliniche (tossicologiche e farmacologiche); 
      3) delle sperimentazioni cliniche; 
    m) descrizione dettagliata del sistema di farmacovigilanza e,  se
del caso, del sistema di gestione dei rischi che sara' realizzato dal
richiedente; 
    n) una dichiarazione che certifica che tutte  le  sperimentazioni
cliniche eseguite al di fuori dell'Unione europea  sono  conformi  ai
requisiti etici contenuti nel decreto legislativo 24 giugno 2003,  n.
211; 
    o) un riassunto delle  caratteristiche  del  prodotto  redatto  a
norma dell'articolo 14, un modello dell'imballaggio esterno,  con  le
indicazioni di cui all'articolo 73, e  del  confezionamento  primario
del medicinale, con le indicazioni di cui all'articolo 74, nonche' il
foglio illustrativo conforme all'articolo 77; 
    p) un idoneo documento dal quale risulta  che  il  produttore  ha
ottenuto nel proprio Paese l'autorizzazione a produrre medicinali; 
    q) copia di ogni AIC relativa al medicinale in domanda,  ottenuta
in un altro Stato membro della Comunita' europea o in un Paese  terzo
unitamente all'elenco degli Stati membri della Comunita' europea, ove
e' in corso l'esame di una corrispondente domanda, ed alla copia  del
riassunto  delle  caratteristiche   del   prodotto   e   del   foglio
illustrativo, gia' approvati dallo Stato membro o solo  proposti  dal
richiedente, nonche' copia della documentazione dettagliata recante i
motivi di eventuali dinieghi dell'autorizzazione, sia nella Comunita'
europea che in un Paese terzo; 
    r) copia  dell'assegnazione  al  medicinale  della  qualifica  di
medicinale orfano a  norma  del  regolamento  (CE)  n.  141/2000  del
Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente
i  medicinali  orfani,  unitamente  a  copia  del   relativo   parere
dell'EMEA; 
    s) certificazione che il richiedente dispone di  un  responsabile
qualificato per la farmacovigilanza e dei mezzi necessari a segnalare
eventuali reazioni avverse, che si sospetta si siano verificate nella
Comunita' europea o in un Paese terzo. 
  4. Le informazioni  di  cui  alla  lettera  q)  del  comma  3  sono
aggiornate ogniqualvolta intervengono modifiche nella  documentazione
o nelle situazioni di diritto e di  fatto  richiamate  nella  lettera
medesima. 
  5. I documenti e le informazioni relativi ai risultati delle  prove
farmaceutiche e precliniche e delle sperimentazioni cliniche, di  cui
al comma 3, lettera l), sono accompagnati da riassunti dettagliati ai
sensi dell'articolo 15. 
  6. Le disposizioni del presente  articolo  e  quelle  dell'allegato
tecnico sulla domanda di AIC possono essere  modificate  e  integrate
con decreto del Ministro della salute, in conformita' alle  direttive
e alle raccomandazioni della Comunita' europea. 
                               Art. 9.
Informazioni e documenti aggiuntivi a corredo della domanda di AIC di
                     generatori di radionuclidi

  1.  La domanda di AIC di un generatore di radionuclidi e' corredata
anche delle informazioni e dei documenti seguenti:
    a) una  descrizione  generale  del  sistema  con  una dettagliata
descrizione  dei  componenti  dello  stesso  suscettibili di influire
sulla   composizione   o   sulla   qualita'  della  preparazione  del
radionuclide derivato;
    b) le  caratteristiche  qualitative  e quantitative dell'eluato o
del sublimato.
                              Art. 10.
        Domande semplificate di AIC per i medicinali generici

  1.  In deroga all'articolo 8, comma 3, lettera l), e fatta salva la
disciplina  della  tutela della proprieta' industriale e commerciale,
il  richiedente  non  e'  tenuto  a  fornire  i risultati delle prove
precliniche  e  delle sperimentazioni cliniche se puo' dimostrare che
il   medicinale  e'  un  medicinale  generico  di  un  medicinale  di
riferimento  che  e'  autorizzato  o  e'  stato  autorizzato  a norma
dell'articolo 6  da  almeno  otto  anni  in  Italia o nella Comunita'
europea.
  2.  Un  medicinale  generico  autorizzato  ai  sensi  del  presente
articolo non  puo'  essere  immesso  in  commercio,  finche' non sono
trascorsi  dieci  anni dall'autorizzazione iniziale del medicinale di
riferimento.  Un  chiaro  riferimento a tale divieto e' contenuto nel
provvedimento di AIC.
  3.  Se  il  medicinale  di  riferimento non e' stato autorizzato in
Italia  ma  in  un  altro  Stato  membro  della Comunita' europea, il
richiedente indica nella domanda il nome dello Stato membro in cui il
medicinale  di  riferimento  e'  autorizzato  o e' stato autorizzato.
L'AIFA  chiede  all'autorita'  competente  dell'altro Stato membro di
trasmettere,  entro  un  mese,  la  conferma  che  il  medicinale  di
riferimento  e'  autorizzato  o  e'  stato  autorizzato, insieme alla
composizione completa del medicinale di riferimento e, se necessario,
ad  altra documentazione pertinente, con riferimento, in particolare,
alla data dell'AIC rilasciata nello Stato estero.
  4.  Il  periodo  di  dieci  anni  di cui al comma 2 e' esteso ad un
massimo  di undici anni se durante i primi otto anni di tale decennio
il  titolare  dell'AIC  ottiene  un'autorizzazione  per  una  o  piu'
indicazioni  terapeutiche  nuove  che,  dalla valutazione scientifica
preliminare all'autorizzazione, sono state ritenute tali da apportare
un beneficio clinico rilevante rispetto alle terapie esistenti.
  5. Ai fini del presente articolo si intende per:
    a) medicinale  di  riferimento: un medicinale autorizzato a norma
dell'articolo 6 nel rispetto delle prescrizioni dell'articolo 8;
    b) medicinale   generico:   un   medicinale   che  ha  la  stessa
composizione  qualitativa  e  quantitativa  di  sostanze  attive e la
stessa  forma  farmaceutica del medicinale di riferimento nonche' una
bioequivalenza  con  il medicinale di riferimento dimostrata da studi
appropriati   di  biodisponibilita'.  I  vari  sali,  esteri,  eteri,
isomeri,  miscele  di  isomeri,  complessi o derivati di una sostanza
attiva  sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano,
in  base  alle  informazioni  supplementari  fornite dal richiedente,
differenze   significative,   ne'   delle  proprieta'  relative  alla
sicurezza,  ne'  di quelle relative all'efficacia. Agli effetti della
presente  lettera,  le  varie  forme  farmaceutiche  orali a rilascio
immediato   sono   considerate  una  stessa  forma  farmaceutica.  Il
richiedente  puo'  non  presentare studi di biodisponibilita' se puo'
provare  che  il  medicinale  generico  soddisfa i criteri pertinenti
definiti  nelle  appropriate  linee  guida. Il medicinale generico e'
definito  equivalente  ai sensi dell'articolo 1-bis del decreto-legge
27 maggio  2005,  n.  87,  convertito, con modificazioni, dalla legge
26 luglio 2005, n. 149.
  6.  Se  il  medicinale  non rientra nella definizione di medicinale
generico  di  cui  al  comma 5,  lettera b),  o  se  non e' possibile
dimostrare  la  bioequivalenza con studi di biodisponibilita', oppure
in   caso  di  cambiamenti  della  o  delle  sostanze  attive,  delle
indicazioni  terapeutiche,  del  dosaggio, della forma farmaceutica o
della  via  di  somministrazione  rispetto a quelli del medicinale di
riferimento,  il  richiedente  e'  tenuto a fornire i risultati delle
prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche appropriate.
  7.  Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico
di  riferimento  non  soddisfa  le  condizioni  della  definizione di
medicinale  generico a causa, in particolare, di differenze attinenti
alle  materie  prime  o  di differenze nei processi di produzione del
medicinale  biologico  e  del medicinale biologico di riferimento, il
richiedente  e'  tenuto a fornire i risultati delle appropriate prove
precliniche   o  delle  sperimentazioni  cliniche  relative  a  dette
condizioni.  I  dati  supplementari  da  fornire soddisfano i criteri
pertinenti  di  cui  all'allegato  tecnico  sulla domanda di AIC e le
relative  linee  guida.  Non  e' necessario fornire i risultati delle
altre prove e sperimentazioni contenuti nel dossier del medicinale di
riferimento.  Se i risultati presentati non sono ritenuti sufficienti
a  garantire  l'equivalenza  del  biogenerico  o  biosimilare  con il
medicinale  biologico  di  riferimento  e' presentata una domanda nel
rispetto di tutti i requisiti previsti dall'articolo 8.
  8.  In  aggiunta  alle  disposizioni dei commi da 1 a 4, se per una
sostanza di impiego medico ben noto e' presentata una domanda per una
nuova  indicazione,  e'  concesso  per  i relativi dati un periodo di
esclusiva  non  cumulativo  di un anno, a condizione che per la nuova
indicazione  siano  stati  condotti  significativi studi preclinici o
clinici.  Il  periodo  di esclusiva e' riportato nel provvedimento di
AIC.
  9.  L'esecuzione  degli  studi e delle sperimentazioni necessari ai
fini  dell'applicazione  dei  commi 1,  2,  3,  4,  5,  6,  e  7, non
comportano  pregiudizio  alla  tutela  della proprieta' industriale e
commerciale.
  10.  I  periodi  di  protezione  di  cui  ai  commi da 1 a 4 non si
applicano ai medicinali di riferimento per i quali una domanda di AIC
e'  stata  presentata  prima  della  data  di  entrata  in vigore del
presente  decreto.  A  tali  medicinali  continuano  ad applicarsi le
disposizioni  gia' previste dall'articolo 8, commi 5 e 6, del decreto
legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni.
                              Art. 11.
                    Domande bibliografiche di AIC

  1.  In deroga all'articolo 8, comma 3, lettera l), e fatto salvo il
diritto  sulla  tutela della proprieta' industriale e commerciale, il
richiedente   non  e'  tenuto  a  fornire  i  risultati  delle  prove
precliniche  o delle sperimentazioni cliniche, se puo' dimostrare che
le  sostanze  attive  del  medicinale  sono  di  impiego  medico  ben
consolidato nella Comunita' europea da almeno dieci anni e presentano
una  riconosciuta  efficacia  e  un livello accettabile di sicurezza,
secondo  le  condizioni  di cui all'allegato tecnico sulla domanda di
AIC.  In  tale caso i risultati degli studi preclinici e clinici sono
sostituiti   dai   dati   ottenuti   dalla   letteratura  scientifica
appropriata.
                              Art. 12.
                         Associazioni fisse

  1. Nel caso di medicinali contenenti sostanze attive presenti nella
composizione  di  medicinali  autorizzati ma non ancora utilizzati in
associazione  a  fini  terapeutici, sono presentati i risultati delle
nuove  prove  precliniche  e  delle  nuove  sperimentazioni  cliniche
relative   all'associazione   a   norma   dell'articolo 8,   comma 3,
lettera l);  il richiedente non e' tenuto a fornire la documentazione
scientifica relativa a ciascuna singola sostanza attiva.
                              Art. 13.
      Consenso all'utilizzazione del dossier da parte di terzi

  1.  Dopo il rilascio dell'AIC, il titolare dell'autorizzazione puo'
consentire  che  sia  fatto ricorso alla documentazione farmaceutica,
preclinica  e clinica contenuta nel dossier del proprio medicinale al
fine  della successiva presentazione di una domanda relativa ad altri
medicinali   che   hanno  una  identica  composizione  qualitativa  e
quantitativa in sostanze attive e la stessa forma farmaceutica.
                              Art. 14.
            Riassunto delle caratteristiche del prodotto

  1.  Il  riassunto  delle  caratteristiche  del prodotto contiene le
informazioni   riportate   nell'allegato   2   al   presente  decreto
nell'ordine e con la numerazione indicati.
  2.  Per  le  autorizzazioni di cui all'articolo 10 non sono incluse
quelle  parti  del  riassunto  delle caratteristiche del prodotto del
medicinale  di  riferimento  che  si  riferiscono  a  indicazioni o a
dosaggi  ancora  coperti  da  brevetto  al momento dell'immissione in
commercio del medicinale generico.
  3.  Il  contenuto  del riassunto delle caratteristiche del prodotto
puo'  essere  modificato  con  decreto  del  Ministro  della  salute,
conformemente alle disposizioni comunitarie.
                              Art. 15.
               Esperti che elaborano le documentazioni

  1.   A  cura  del  richiedente,  i  riassunti  dettagliati  di  cui
all'articolo 8,  comma 5, prima di essere presentati all'AIFA, devono
essere  elaborati  e  firmati da esperti in possesso delle necessarie
qualifiche tecniche o professionali, correlate alla materia trattata,
specificate in un breve curriculum vitae.
  2. Le persone in possesso delle qualifiche tecniche e professionali
di  cui  al comma 1 giustificano l'eventuale ricorso alla letteratura
scientifica  di  cui  all'articolo 11,  conformemente alle previsioni
dell'allegato tecnico sulla domanda di AIC.
  3.   I   riassunti  dettagliati  sono  parte  del  dossier  che  il
richiedente presenta all'AIFA.
									Capo II*Norme speciali applicabili ai medicinali omeopatici*
Art. 16. Procedura semplificata di registrazione 1. Un medicinale omeopatico e' soggetto, ai fini dell'immissione in commercio, ad una procedura semplificata di registrazione, soltanto se il medicinale: a) e' destinato ad essere somministrato per via orale od esterna; b) non reca specifiche indicazioni terapeutiche sull'etichetta o tra le informazioni di qualunque tipo che si riferiscono al prodotto; c) ha un grado di diluizione tale da garantirne la sicurezza; in ogni caso il medicinale non puo' contenere piu' di una parte per diecimila di tintura madre, ne' piu' di 1/100 della piu' piccola dose eventualmente utilizzata nell'allopatia per le sostanze attive la cui presenza in un medicinale allopatico comporta l'obbligo di presentare una ricetta medica. 2. Con decreto del Ministro della salute sono adottati eventuali nuovi parametri concernenti la sicurezza del medicinale omeopatico in sostituzione o a integrazione di quelli previsti dalla lettera c) del comma 1, conformemente a quanto stabilito dalla Comunita' europea. 3. Al momento della registrazione, l'AIFA stabilisce il regime di fornitura del medicinale. 4. Le disposizione degli articoli 8, comma 3, 29, comma 1, da 33 a 40, 52, comma 8, lettere a), b) e c), e 141 si applicano, per analogia, alla procedura semplificata di registrazione dei medicinali omeopatici, ad eccezione delle prove di efficacia terapeutica.
                              Art. 17.
        Contenuto della domanda di registrazione semplificata

  1.  La  domanda  di  registrazione semplificata puo' riguardare una
serie  di  medicinali ottenuti dagli stessi materiali di partenza per
preparazioni omeopatiche o ceppi omeopatici.
  2.  In  ogni  caso  la  domanda  di  registrazione semplificata, da
presentare conformemente ad uno specifico modello stabilito dall'AIFA
entro tre mesi dalla data di entrata in vigore del presente decreto e
pubblicato  nella  Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, deve
contenere  ed essere corredata dei seguenti dati e documenti diretti,
in particolare, a dimostrare la qualita' farmaceutica e l'omogeneita'
dei lotti di produzione:
    a) denominazione  scientifica  del  materiale  o dei materiali di
partenza  per  preparazioni  omeopatiche  o  ceppi omeopatici o altra
denominazione  figurante  in  una farmacopea, con l'indicazione delle
diverse  vie  di  somministrazione,  forme  farmaceutiche  e gradi di
diluizione da registrare;
    b) denominazione propria della tradizione omeopatica;
    c) dossier  che  descrive  le  modalita'  con cui si ottiene e si
controlla  ciascun materiale di partenza per preparazioni omeopatiche
o   ceppo   omeopatico   e  ne  dimostra  l'uso  omeopatico  mediante
un'adeguata bibliografia;
    d) documentazione   concernente  i  metodi  di  produzione  e  di
controllo per ogni forma farmaceutica e una descrizione dei metodi di
diluizione e dinamizzazione;
    e) autorizzazione  alla  produzione  dei medicinali oggetto della
domanda;
    f) copia  di  ogni  registrazione  o autorizzazione eventualmente
ottenuta  per  lo  stesso  medicinale  in  altri  Stati  membri della
Comunita' europea;
    g) un  modello  dell'imballaggio  esterno  e  del confezionamento
primario dei medicinali da registrare;
    h) dati concernenti la stabilita' del medicinale.
                              Art. 18.
Medicinali  omeopatici a cui non si applica la procedura semplificata
                          di registrazione

  1.  I  medicinali  omeopatici  diversi da quelli a cui si riferisce
l'articolo 16,  comma 1,  devono  essere  autorizzati  ed etichettati
conformemente  agli  articoli 8,  10,  11,  12, 13 e 14. Nei riguardi
della  documentazione  presentata a sostegno della domanda si applica
il  disposto  dell'articolo 8,  comma 4.  Per  tali  prodotti possono
essere  previste,  con decreto del Ministro della salute, su proposta
dell'AIFA,  norme  specifiche  relative alle prove precliniche e alle
sperimentazioni   cliniche,   in   coerenza   con  i  principi  e  le
caratteristiche della medicina omeopatica praticata in Italia.
  2.  Il  titolo  IX  del  presente  decreto si applica ai medicinali
omeopatici,   ad   eccezione   di   quelli   ai  quali  si  riferisce
l'articolo 16, comma 1.
                              Art. 19.
                 Comunicazioni in ambito comunitario

  1.  L'AIFA comunica agli altri Stati membri della Comunita' europea
ogni  informazione  necessaria a garantire la qualita' e l'innocuita'
dei  medicinali  omeopatici  prodotti  e  immessi  in commercio nella
Comunita' europea.
                               Art. 20 
(( (Disposizioni  sui  medicinali  omeopatici  presenti  sul  mercato
italiano alla data del 6 giugno 1995; estensione della disciplina  ai
                    medicinali antroposofici). )) 
 
  ((1. Per i medicinali omeopatici presenti sul mercato italiano alla
data del 6 giugno 1995, resta fermo quanto previsto  dalla  normativa
vigente alla data di entrata in vigore  del  presente  decreto.  Tali
prodotti sono soggetti alla procedura semplificata  di  registrazione
prevista  agli  articoli  16  e  17,  anche  quando  non  abbiano  le
caratteristiche di cui alle lettere a) e c) del comma 1 dell'articolo
16. In alternativa alla documentazione richiesta dal modulo 4 di  cui
all'allegato 1 al presente decreto, per i  medicinali  omeopatici  di
cui al presente comma, le aziende  titolari  possono  presentare  una
dichiarazione    autocertificativa    sottoscritta     dal     legale
rappresentante   dell'azienda   medesima,   recante:   a)    elementi
comprovanti la sicurezza  del  prodotto,  avendo  riguardo  alla  sua
composizione, forma farmaceutica e via di somministrazione; b) i dati
di vendita al consumo degli  ultimi  cinque  anni;  c)  le  eventuali
segnalazioni di farmacovigilanza rese ai sensi delle disposizioni  di
cui al titolo IX del presente  decreto.  La  disposizione  del  terzo
periodo non si applica ai medicinali omeopatici di origine  biologica
o preparati  per  uso  parenterale  o  preparati  con  concentrazione
ponderale di ceppo omeopatico, per i quali resta confermato l'obbligo
di ottemperare alle prescrizioni del modulo 4 di cui  all'allegato  1
al presente decreto. 
  2.  Anche  a   seguito   dell'avvenuta   registrazione   in   forma
semplificata, per i medicinali omeopatici non in possesso di tutti  i
requisiti previsti dal comma  1  dell'articolo  16  si  applicano  le
disposizioni previste dal titolo IX del presente decreto. 
  3. I medicinali antroposofici descritti in una farmacopea ufficiale
e preparati secondo un  metodo  omeopatico  sono  assimilabili,  agli
effetti del presente decreto, ai medicinali omeopatici.)) 
									Capo III**Disposizioni speciali relative ai medicinali di origine vegetale*tradizionali*
Art. 21. Registrazione basata sull'impiego tradizionale 1. Una procedura di registrazione semplificata, di seguito denominata: «registrazione basata sull'impiego tradizionale», si applica, ai fini dell'immissione in commercio, ai medicinali di origine vegetale che soddisfano tutti i seguenti criteri: a) hanno esclusivamente indicazioni appropriate per i medicinali di origine vegetale tradizionali i quali, per la loro composizione ed il loro obiettivo terapeutico, sono concepiti e realizzati per essere utilizzati senza intervento del medico per la diagnosi o per la prescrizione o per la sorveglianza nel corso del trattamento; b) ne e' prevista la somministrazione esclusivamente ad un determinato dosaggio e schema posologico; c) sono preparazioni per uso orale, esterno o inalatorio; d) sono stati oggetto di impiego tradizionale per un periodo conforme a quanto previsto dall'articolo 23, comma 1, lettera c); e) dispongono di sufficienti dati di impiego tradizionale; in particolare, hanno dimostrato di non essere nocivi nelle condizioni d'uso indicate e i loro effetti farmacologici o la loro efficacia risultano verosimili in base all'esperienza e all'impiego di lunga data. 2. In deroga al disposto dell'articolo 1, comma 1, lettera ll), la presenza nel medicinale di origine vegetale di vitamine o minerali, per la sicurezza dei quali esistono prove ben documentate, non impedisce al prodotto di essere ammissibile alla registrazione ai sensi del comma 1, a condizione che l'azione delle vitamine o dei minerali sia secondaria rispetto a quella delle sostanze attive vegetali per quanto riguarda le indicazioni specifiche richieste. 3. Le disposizioni di cui al presente capo non si applicano, tuttavia, nei casi in cui le autorita' competenti ritengono che un medicinale di origine vegetale tradizionale soddisfa i criteri per l'autorizzazione ai sensi dell'articolo 6 o per la registrazione in base all'articolo 16.
                              Art. 22.
Stabilimento  del  richiedente  e  del titolare della registrazione e
              autorita' competente per la registrazione

  1.  Il richiedente e il titolare della registrazione sono stabiliti
nella Comunita' europea.
  2.   La   domanda  diretta  a  ottenere  una  registrazione  basata
sull'impiego tradizionale deve essere presentata all'AIFA.
                              Art. 23.
                       Contenuto della domanda

  1. La domanda e' corredata degli elementi di seguito specificati:
    a) le informazioni e i documenti:
      1)  di  cui  all'articolo 8,  comma 3,  lettere da a) ad i), o)
e p);
      2) i risultati delle prove farmaceutiche di cui all'articolo 8,
comma 3, lettera l), numero 1);
      3)  il  riassunto  delle  caratteristiche  del  prodotto di cui
all'allegato 2 privo dei dati di cui alla sezione 5;
      4) nel caso di associazioni di sostanze o preparazioni vegetali
come     quelle    descritte    nell'articolo 1,    lettera ll),    o
all'articolo 21,  comma 2,  le  informazioni  di cui all'articolo 21,
comma 1,  lettera e),  si  riferiscono all'associazione di sostanze o
preparazioni  vegetali  in quanto tale; se le singole sostanze attive
non  sono  sufficientemente  note,  i  dati  devono riferirsi anche a
ciascuna sostanza attiva;
    b) ogni  autorizzazione  o registrazione ottenuta dal richiedente
in  un altro Stato membro della Comunita' europea o in un Paese terzo
per   l'immissione   in   commercio  del  medicinale  e  informazioni
particolareggiate  concernenti  eventuali  decisioni  di  rifiuto  di
un'autorizzazione  o  registrazione  nella  Comunita' europea o in un
Paese  terzo,  con indicazione delle motivazioni alla base di ciascun
rifiuto;
    c) la documentazione bibliografica o le certificazioni di esperti
comprovanti   che   il   medicinale   in   questione  o  un  prodotto
corrispondente  ha  avuto  un  impiego tradizionale per un periodo di
almeno  trent'anni  anteriormente  alla  data  di presentazione della
domanda,  di  cui  almeno  quindici anni nella Comunita' europea; ove
necessario l'AIFA puo' chiedere al Comitato dei medicinali di origine
vegetale  istituito dalla direttiva 2004/24/CE del Parlamento europeo
e  del Consiglio, del 31 marzo 2004, di seguito direttiva 2004/24/CE,
di  esprimere un parere sull'adeguatezza della dimostrazione dell'uso
di   lunga   data   del   medicinale  in  questione  o  del  prodotto
corrispondente.  In  tal  caso,  l'AIFA  presenta  la  documentazione
ritenuta pertinente a sostegno della richiesta;
    d) una  rassegna  bibliografica  dei dati inerenti alla sicurezza
unitamente   alla  relazione  dell'esperto.  L'AIFA  puo'  richiedere
ulteriori  dati  per la valutazione della sicurezza del medicinale in
questione.
  2.  L'allegato  tecnico  sulla  domanda  di  AIC  si  applica,  per
analogia,  anche  alle  informazioni  e  ai  documenti  di  cui  alla
lettera a) del comma 1.
  3.   Agli   effetti   del   comma 1,   lettera c),  e'  considerato
corrispondente  un  prodotto che contiene le stesse sostanze attive a
prescindere  dagli  eccipienti utilizzati, ha le stesse indicazioni o
indicazioni  analoghe,  ha un dosaggio e una posologia equivalenti ed
e'  somministrato per la stessa via di somministrazione o per una via
simile a quella del medicinale oggetto della richiesta.
  4.   Il   requisito  dell'impiego  medicinale  per  un  periodo  di
trent'anni,  di  cui  al  comma 1, lettera c), si intende soddisfatto
anche  nel  caso  in  cui  il  prodotto  e' stato commercializzato in
assenza   di   un'autorizzazione   specifica.  Si  intende  parimenti
soddisfatto  nel  caso  in  cui  durante  tale periodo il numero o il
quantitativo delle sostanze attive del medicinale e' stato ridotto.
  5.  Se  il  prodotto  e' stato impiegato nella Comunita' europea da
meno  di quindici anni, ma risulta per ogni altro aspetto ammissibile
alla  registrazione  semplificata,  l'AIFA  consulta  il Comitato dei
medicinali vegetali istituito dalla direttiva 2004/24/CE in merito al
prodotto  in  questione,  presentando  la  documentazione rilevante a
sostegno della richiesta di registrazione. Nell'adottare la decisione
definitiva  l'AIFA tiene conto delle valutazioni del Comitato e della
monografia   comunitaria   sulla   sostanza   vegetale  dallo  stesso
eventualmente  redatta,  pertinente  per  il  prodotto  oggetto della
domanda.
                              Art. 24.
Applicazione  ai  medicinali  di  origine vegetale tradizionali della
   procedura di mutuo riconoscimento e della procedura decentrata.

  1.   Fermo   restando   quanto   previsto  dall'articolo 16-nonies,
paragrafo 1,  della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del
Consiglio,   del  6 novembre  2001,  recante  un  codice  comunitario
relativo  ai medicinali per uso umano, e successive modificazioni, di
seguito  direttiva  2001/83/CE,  il  capo  V  del  presente titolo si
applica,   per   analogia,   alle  registrazioni  concesse  ai  sensi
dell'articolo 21, purche':
    a) sia  stata  redatta  una monografia comunitaria sulle erbe, ai
sensi    dell'articolo 16-nonies,    paragrafo 3,   della   direttiva
2001/83/CE; oppure;
    b) il  medicinale  di origine vegetale sia costituito da sostanze
vegetali,   preparazioni   vegetali  o  loro  associazioni  figuranti
nell'elenco di cui all'articolo 26.
  2.   Per   gli   altri   medicinali  di  origine  vegetale  di  cui
all'articolo 21,  l'AIFA,  nel  valutare una domanda di registrazione
basata  sull'impiego  tradizionale, tiene in debita considerazione le
registrazioni  rilasciate  da  un  altro Stato membro della Comunita'
europea  ai  sensi  del  capo  2-bis  del  titolo III della direttiva
2001/83/CE.
                              Art. 25.
                     Diniego della registrazione

  1.  La  registrazione del prodotto basata sull'impiego tradizionale
e'  negata  se  la  domanda non e' conforme agli articoli 21, 22 o 23
oppure se sussiste almeno una delle seguenti condizioni:
    a) la composizione qualitativa e/o quantitativa non corrisponde a
quella dichiarata;
    b) le  indicazioni  non  sono  conformi  alle  condizioni  di cui
all'articolo 21;
    c) il  prodotto  potrebbe  essere nocivo nelle normali condizioni
d'impiego;
    d) i   dati  sull'impiego  tradizionale  sono  insufficienti,  in
particolare  se  gli  effetti  farmacologici  o  l'efficacia non sono
verosimili in base all'esperienza e all'impiego di lunga data;
    e) la qualita' farmaceutica non e' sufficientemente dimostrata.
  2.  L'AIFA  comunica  al  richiedente, alla Commissione europea e a
qualsiasi  autorita'  competente che ne faccia richiesta le decisioni
di  diniego della registrazione basata sull'impiego tradizionale e le
relative motivazioni.
                              Art. 26.
Domande  relative  a  sostanze  o  preparati compresi nello specifico
                         elenco comunitario

  1.  Se la domanda di registrazione del prodotto basata sull'impiego
tradizionale   si   riferisce   ad  una  sostanza  vegetale,  ad  una
preparazione   vegetale   o   una   loro  associazione  che  figurano
nell'elenco   previsto   dall'articolo 16-septies   della   direttiva
2001/83/CE    non    occorre   fornire   le   informazioni   di   cui
all'articolo 23,  comma 1, lettere b), c) e d), e conseguentemente il
disposto   dell'articolo 25,  comma 1,  lettere c)  e d),  non  trova
applicazione.
  2.  Se  una sostanza vegetale, una preparazione vegetale o una loro
associazione  sono  cancellati  dall'elenco  di  cui  al  comma 1, le
registrazioni  di  medicinali  di  origine  vegetale  contenenti tale
sostanza  o  associazione rilasciate ai sensi dello stesso comma sono
revocate,  salvo  nel  caso  in cui sono presentati entro tre mesi le
informazioni e i documenti di cui all'articolo 23, comma 1.
                              Art. 27.
Altre  disposizioni  applicabili  ai  medicinali  di origine vegetale
                            tradizionali

  1.  Alla registrazione basata sull'impiego tradizionale concessa in
forza  del  presente  capo  si applicano, per analogia, l'articolo 3,
comma 1,   lettera a)  e b),  l'articolo 6,  comma 1,  l'articolo 15,
l'articolo 29,  comma 1, gli articoli 30, 34, 38, 39, gli articoli da
50  a  56,  da  87  a 98, da 129 a 134, da 140 a 148, l'articolo 152,
comma 2,  e  l'articolo 155,  nonche' le norme di buona fabbricazione
relative  ai  medicinali  per  uso  umano  stabilite  dalla Comunita'
europea.
  2.  In  aggiunta  a  quanto  previsto  agli  articoli da  73  a 82,
l'etichettatura  e  il  foglio illustrativo dei medicinali di origine
vegetale tradizionali recano inoltre una dicitura che precisa che:
    a) il  prodotto  e'  un  medicinale  di  origine  vegetale  d'uso
tradizionale   da   utilizzare   per  indicazioni  specifiche  basate
esclusivamente sull'impiego di lunga data; e;
    b) l'utilizzatore  deve  consultare  un  medico  o  un  operatore
sanitario  qualificato  nel  caso  di persistenza dei sintomi durante
l'impiego del medicinale in questione o se insorgono reazioni avverse
non riportate nel foglio illustrativo.
  3.  L'etichettatura e il foglio illustrativo indicano, altresi', il
tipo di impiego tradizionale cui si fa riferimento.
  4.  In  aggiunta  a  quanto  previsto  dagli articoli da 113 a 127,
qualunque  forma  pubblicitaria  di un medicinale registrato ai sensi
del  presente  capo  reca la seguente dicitura: medicinale di origine
vegetale tradizionale (o fitoterapico tradizionale) da utilizzare per
indicazioni  specifiche  basate  esclusivamente sull'impiego di lunga
data.
  5. Al fine di consentire la piena applicazione del presente decreto
entro  il  20 maggio  2011,  il  Ministero  della  salute,  entro  il
20 maggio  2010,  anche  sulla  base  degli  orientamenti  assunti in
materia  dalla  Commissione europea e dalla Corte di giustizia, detta
specifiche  indicazioni volte a chiarire la linea di demarcazione fra
la  disciplina dei medicinali tradizionali di origine vegetale di cui
al  presente capo e quella degli alimenti o di altri tipi di prodotti
oggetto di normativa comunitaria.
                              Art. 28.
Partecipazione   italiana  al  comitato  dei  medicinali  di  origine
                              vegetale

  1.  Il  componente  italiano  titolare  e  il  componente  italiano
supplente  del  Comitato dei medicinali di origine vegetale istituito
dalla  direttiva  2004/24/CE  sono  nominati con decreto del Ministro
della salute, nel rispetto della disciplina comunitaria.
									Capo IV**Procedura per il rilascio dell'autorizzazione istruttoria*
Art. 29. Durata del procedimento; effetti indotti da domande presentate in altri Stati membri 1. Fatto salvo quanto previsto dal comma 2, l'AIFA adotta le proprie determinazioni sulla domanda di AIC, entro il termine di duecentodieci giorni dalla ricezione di una domanda valida. 2. Se la domanda di rilascio di un'autorizzazione e' presentata, oltre che in Italia, anche in un altro Stato membro della Comunita' europea, si applicano gli articoli da 41 a 49. 3. L'AIFA, se nel corso dell'istruttoria rileva che un'altra domanda di AIC per lo stesso medicinale e' all'esame in un altro Stato membro della Comunita' europea, non procede alla valutazione della domanda e informa il richiedente che si applicano gli articoli da 41 a 49. 4. L'AIFA, quando nel corso dell'istruttoria e' informata, a norma dell'articolo 8, comma 3, lettera q), che un altro Stato membro della Comunita' europea ha autorizzato il medicinale oggetto di domanda di AIC, respinge la domanda se non e' stata presentata a norma degli articoli da 41 a 49.
                              Art. 30.
                      Istruttoria della domanda

  1. Ai fini della istruttoria della domanda presentata a norma degli
articoli 8, 10, 11, 12 e 13, l'AIFA:
    a) verifica la conformita' del fascicolo presentato a norma degli
articoli 8, 10, 11, 12 e 13 e accerta la sussistenza delle condizioni
per il rilascio dell'AIC;
    b) puo'  sottoporre  il  medicinale, le relative materie prime e,
eventualmente,  i  prodotti intermedi o altri componenti al controllo
dell'Istituto  superiore  di  sanita', quale laboratorio ufficiale di
controllo  dei  medicinali,  per  accertare che i metodi di controllo
impiegati   dal   produttore   e   descritti   nella  documentazione,
conformemente     all'articolo 8,     comma 3,    lettera i),    sono
soddisfacenti;  l'AIFA puo' altresi' disporre, riguardo al medicinale
oggetto  della richiesta di autorizzazione, verifiche ispettive volte
ad  accertare  la  veridicita'  dei dati sperimentali, la conformita'
alle  norme  di  buona  fabbricazione  del  processo  di  produzione,
l'eticita' delle sperimentazioni cliniche effettuate e la conformita'
delle sperimentazioni alle norme vigenti;
    c) puo',  se  del  caso,  esigere  che il richiedente completi la
documentazione  a corredo della domanda con riferimento agli elementi
di  cui  all'articolo 8,  comma 3,  e  agli articoli 10, 11, 12 e 13.
Quando  l'AIFA  si  avvale  di  questa  facolta', i termini di cui al
comma 1  dell'articolo 29 sono sospesi finche' non sono stati forniti
i  dati complementari richiesti. Parimenti detti termini sono sospesi
per  il  tempo  eventualmente  concesso  al richiedente per fornire i
chiarimenti richiesti.
  2.  L'AIFA accerta che i produttori e gli importatori di medicinali
provenienti  da paesi terzi sono in grado di realizzare la produzione
nell'osservanza  delle  indicazioni fornite ai sensi dell'articolo 8,
comma 3,  lettera e),  e  di  effettuare i controlli secondo i metodi
descritti   nella   documentazione,   conformemente   all'articolo 8,
comma 3,  lettera i).  Quando  vi  e'  un  giustificato  motivo, puo'
consentire   che   i  produttori  e  gli  importatori  di  medicinali
provenienti  da paesi terzi, facciano effettuare da terzi talune fasi
della  produzione  e  dei  controlli  di  cui sopra; in tale caso, le
verifiche dell'AIFA sono effettuate anche nello stabilimento indicato
dal produttore o dall'importatore.
                              Art. 31.
                        Informazione sull'AIC

  1.  L'AIFA, quando rilascia l'AIC, notifica al titolare la relativa
determinazione  comprendente  il  riassunto delle caratteristiche del
prodotto, il foglio illustrativo e l'etichettatura.
  2.  L'AIFA  adotta  annualmente  un  programma  di  controllo della
conformita'   delle   informazioni   recate   dal   riassunto   delle
caratteristiche  del  prodotto o foglio illustrativo dei medicinali a
quelle  approvate  al  momento del rilascio dell'AIC o con successivo
provvedimento dell'AIFA.
  3.  L'AIFA cura la sollecita pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale
della  Repubblica  italiana, per estratto, del provvedimento di AIC e
provvede  a  rendere  pubblico il riassunto delle caratteristiche del
prodotto e le sue successive modificazioni.
                              Art. 32.
                       Rapporto di valutazione

  1.     L'AIFA,    avvalendosi    della    Commissione    consultiva
tecnico-scientifica,  istituita ai sensi dell'articolo 19 del decreto
del  Ministro  della  salute  20 settembre  2004,  n.  245, redige un
rapporto  di  valutazione  e  formula  eventuali  osservazioni  sulla
documentazione presentata a corredo della domanda per quanto riguarda
i   risultati   delle   prove   farmaceutiche,  precliniche  e  delle
sperimentazioni  cliniche.  Il  rapporto di valutazione e' aggiornato
ogniqualvolta  si rendano disponibili nuove informazioni rilevanti ai
fini  della  valutazione  della  qualita',  sicurezza o efficacia del
medicinale di cui trattasi.
  2.   L'AIFA   provvede  sollecitamente  a  rendere  accessibile  al
pubblico,  tramite  il  sito  internet,  il  rapporto di valutazione,
unitamente  alle  proprie decisioni motivate, previa cancellazione di
tutte   le   informazioni   commerciali  a  carattere  riservato.  La
motivazione   delle  decisioni  e'  fornita  separatamente  per  ogni
indicazione richiesta.
                              Art. 33.
               Autorizzazione subordinata a condizioni

  1.   In   circostanze   eccezionali   e  previa  consultazione  del
richiedente, l'autorizzazione puo' essere rilasciata a condizione che
il  richiedente  ottemperi  a  determinati  obblighi,  in particolare
attinenti  alla  sicurezza  del medicinale, alla notifica all'AIFA di
qualsiasi  evento  avverso  collegato  all'uso  del  medicinale  e  a
particolari misure da adottare.
  2.  Tale  autorizzazione  puo'  essere  rilasciata solo per ragioni
obiettive  e  verificabili  e deve basarsi su uno dei motivi previsti
nell'allegato tecnico sulla domanda di AIC.
  3.   Il   mantenimento   dell'autorizzazione  e'  subordinato  alla
valutazione  annuale  del rispetto di tali condizioni. La lista delle
condizioni  e'  resa accessibile, senza ritardo, con la pubblicazione
nel  sito  internet  dell'AIFA.  Con  le  stesse  modalita' sono rese
pubbliche  le  scadenze  fissate  per gli adempimenti e la data della
loro realizzazione.
                              Art. 34. 
                   Obblighi del titolare dell'AIC 
 
  1. Dopo il rilascio dell'AIC, il titolare tiene conto dei progressi
scientifici e tecnici nei metodi di produzione e di controllo di  cui
all'articolo 8, comma 3, lettere e) ed i), e introduce le  variazioni
necessarie affinche' il medicinale sia prodotto e controllato in base
a metodi scientifici generalmente accettati. 
  2. Le  variazioni  di  cui  al  comma  1  devono  essere  approvate
dall'AIFA. 
  3. Il titolare dell'autorizzazione informa immediatamente l'AIFA di
ogni nuovo dato che puo' implicare modifiche delle informazioni o dei
documenti di cui agli articoli 8, comma 3, e 10, 11, 12, 13  e  14  o
all'articolo  32,  paragrafo  5,  della   direttiva   2001/83/CE,   o
all'allegato tecnico sulla domanda di AIC. In  particolare,  all'AIFA
sono comunicati immediatamente i divieti  o  le  restrizioni  imposti
dalle autorita' competenti di qualsiasi paese nel quale il medicinale
e' immesso in  commercio  e  qualsiasi  altro  nuovo  dato  che  puo'
influenzare la valutazione dei benefici e dei rischi del medesimo. 
  4.   Ai   fini   della   valutazione    continua    del    rapporto
rischio/beneficio, l'AIFA  puo'  chiedere  in  qualsiasi  momento  al
titolare dell'AIC di presentare dati che dimostrano che  il  rapporto
rischio/beneficio resta favorevole. 
  5. Dopo il rilascio dell'autorizzazione, il titolare informa l'AIFA
della  data  di  effettiva  commercializzazione  del  medicinale  nel
territorio  nazionale,  tenendo  conto  delle  diverse  presentazioni
autorizzate. 
  ((6. In  caso  di  interruzione,  temporanea  o  definitiva,  della
commercializzazione  del  medicinale  nel  territorio  nazionale,  il
titolare dell'AIC ne da' comunicazione all'AIFA. Detta  comunicazione
e' effettuata non meno di  due  mesi  prima  dell'interruzione  della
commercializzazione del prodotto, fatto salvo il caso di interruzione
dovuta a circostanze imprevedibili. Il termine non  si  applica  alle
sospensioni della commercializzazione connesse a motivi di  sicurezza
del  prodotto.  Il  titolare  dell'AIC,  anche   qualora   i   motivi
dell'interruzione hanno esclusivamente  natura  commerciale,  informa
l'AIFA dei motivi di tale azione conformemente alle previsioni di cui
al comma 7.)) 
  7. Quando adotta un'iniziativa diretta a ritirare il  prodotto  dal
mercato o a sospenderne la commercializzazione, per ragioni attinenti
all'efficacia del medicinale o alla protezione della salute pubblica,
il  responsabile  dell'immissione  in  commercio  del  medicinale  la
notifica  immediatamente  all'AIFA  e   alle   competenti   autorita'
sanitarie degli altri  paesi  della  Comunita'  europea  interessati;
l'AIFA comunica all'EMEA  l'iniziativa  notificata  dal  responsabile
dell'immissione in commercio del medicinale. 
  8. Il  titolare  dell'AIC  fornisce,  su  richiesta  dell'AIFA,  in
particolare nell'ambito della farmacovigilanza, tutti i dati relativi
ai volumi di vendita del medicinale e qualsiasi dato in suo  possesso
relativo al volume delle prescrizioni. 
  ((8-bis.   Il   titolare   dell'AIC   e'   tenuto   a    notificare
immediatamente,  oltre  che  all'AIFA,  agli   altri   Stati   membri
interessati   qualsiasi   sua   azione   volta   a   sospendere    la
commercializzazione di un medicinale, a ritirare  un  medicinale  dal
commercio, a chiedere il ritiro  di  un'AIC  o  a  non  chiederne  il
rinnovo, unitamente ai motivi di tale azione.  Il  titolare  dell'AIC
specifica in particolare se tale azione si fonda su uno dei motivi di
cui all'articolo 141. 
  8-ter. Il titolare dell'AIC notifica l'azione ai  sensi  del  comma
8-bis, nei casi in cui essa e' effettuata in un  Paese  terzo  e  nei
casi  in  cui  tale  azione  si  fonda  su  uno  dei  motivi  di  cui
all'articolo 141. 
  8-quater.  Il  titolare  dell'AIC  notifica  altresi'  all'EMA   se
l'azione di cui ai commi 8-bis o 8-ter, si fonda su uno dei motivi di
cui all'articolo 141.)) 
                              Art. 35.
                   Modifiche delle autorizzazioni

  1.  Alle  modifiche  delle  AIC  si  applicano  le disposizioni del
regolamento  (CE)  n. 1084/2003 della Commissione, del 3 giugno 2003,
relativo   all'esame   delle  modifiche  dei  termini  di  un'AIC  di
medicinali  per  uso  umano  o  per  uso  veterinario  rilasciata  da
un'autorita'   competente   di   uno   Stato   membro,  e  successive
modificazioni,  di  seguito  regolamento (CE) n. 1084/2003, anche nel
caso  in cui le autorizzazioni non rientrano nelle specifiche ipotesi
contemplate dall'articolo 1 del predetto regolamento.
  ((1-bis.  In  caso di valutazione positiva della variazione di tipo
IA e di tipo IB, comprovata dalla mancata adozione da parte dell'AIFA
di  un  provvedimento di rifiuto anche solo parziale, il richiedente,
scaduti  i  termini  previsti  dal regolamento (CE) n. 1084/2003, da'
corso  alla  modifica.  L'AIFA  conserva documentazione elettronica o
cartacea  della  valutazione  effettuata.  Per  le procedure di mutuo
riconoscimento e decentrate in cui l'Italia agisce quale Stato membro
di  riferimento  restano  fermi  gli  obblighi  di  informazione alle
autorita'  competenti  interessate  e  al  titolare  previsti  per le
variazioni di tipo IA e IB nei casi disciplinati dagli articoli 4 e 5
del citato regolamento (CE) n. 1084/2003.))
                              Art. 36.
      Provvedimenti restrittivi urgenti per motivi di sicurezza

  1.  Se  il  titolare  di una AIC, rilasciata dall'AIFA ai sensi del
presente  decreto,  prende  misure  restrittive  urgenti  in  caso di
rischio  per  la  salute  pubblica  ivi  comprese  le  modifiche  del
riassunto  delle  caratteristiche  del prodotto, ed eventualmente del
foglio  illustrativo,  a  seguito  dell'acquisizione  di  nuovi  dati
attinenti  alla  sicurezza  ((che incidano negativamente sul rapporto
rischio-beneficio  del  medicinale,))  deve  informare immediatamente
l'AIFA.  Se  l'AIFA  non solleva obiezioni entro ventiquattro ore dal
ricevimento  dell'informazione,  le  misure  restrittive  urgenti  si
considerano approvate.
  2.  La  misura  restrittiva  urgente deve essere applicata entro un
periodo di tempo concordato con l'AIFA.
  3.  La  domanda  di  variazione  riguardante  la misura restrittiva
urgente  deve  essere presentata immediatamente, e in ogni caso entro
quindici  giorni  dalla  data  di  entrata  in  vigore  della  misura
restrittiva, all'AIFA, per le conseguenti determinazioni.
  4.   Se   l'AIFA  impone  per  motivi  di  sicurezza  provvedimenti
restrittivi   urgenti   al  titolare,  il  titolare  e'  obbligato  a
presentare   una   domanda   di   variazione   che  tiene  conto  dei
provvedimenti restrittivi imposti da parte dell'AIFA.
  5. Il provvedimento restrittivo urgente deve essere applicato entro
un periodo di tempo concordato con l'AIFA.
  6.   La   domanda   di   variazione  riguardante  il  provvedimento
restrittivo  urgente,  inclusa  la  documentazione  a  sostegno della
modifica,  deve  essere  presentata  immediatamente  e, in ogni caso,
entro   quindici  giorni  dalla  data  di  entrata  in  vigore  della
imposizione  del  provvedimento  restrittivo urgente, all'AIFA per le
conseguenti determinazioni.
  7.  Le  disposizioni  dei  commi  4,  5 e 6 lasciano impregiudicato
quanto previsto dall'articolo 47, commi 2 e 3.
                              Art. 37. 
Smaltimento scorte o termine per il ritiro delle confezioni a seguito
                   di autorizzazione di modifiche 
 
  1. Nei casi di variazioni minori di tipo IA e IB, definite a  norma
del regolamento (CE) n. 1084/2003, autorizzate ai sensi dell'articolo
35, e' concesso lo smaltimento delle scorte del medicinale oggetto di
modifica salvo che  l'AIFA,  per  motivi  di  salute  pubblica  o  di
trasparenza del mercato, stabilisca un  termine  per  il  ritiro  dal
commercio delle confezioni per le quali e' intervenuta  la  modifica;
nei casi di variazioni di tipo II, definite a norma  del  regolamento
(CE) n. 1084/2003, autorizzate  ai  sensi  dell'articolo  35,  l'AIFA
quando a cio' non ostano motivi di salute pubblica o  di  trasparenza
del mercato, valutata l'eventuale richiesta dell'azienda interessata,
puo'  concedere  un  termine  per  il  ritiro  dal  commercio   delle
confezioni per le quali e' intervenuta la modifica.  L'AIFA,  sentite
le associazioni dell'industria  farmaceutica,  adotta  e  rende  noti
criteri generali per l'applicazione delle disposizioni  del  presente
comma. 
  1-bis.  Nei  casi   di   modificazioni   apportate   al   foglietto
illustrativo, l'AIFA autorizza la vendita al pubblico  delle  scorte,
((prevedendo che il cittadino scelga la modalita' per il  ritiro  del
foglietto  sostitutivo  conforme  a  quello  autorizzato  in  formato
cartaceo  o  analogico  o  mediante  l'utilizzo  di  metodi  digitali
alternativi, e senza oneri per la finanza pubblica)). 
                              Art. 38.
      Durata, rinnovo, decadenza e rinuncia dell'autorizzazione

  1.  Salvo  il  disposto  dei commi 4 e 5, l'AIC ha una validita' di
cinque anni.
  2. L'AIC, anche se rilasciata anteriormente alla data di entrata in
vigore  del  presente decreto, puo' essere rinnovata dopo cinque anni
sulla  base  di  una nuova valutazione del rapporto rischio/beneficio
effettuata  dall'AIFA.  A  tal  fine,  il  titolare dell'AIC fornisce
all'AIFA,  almeno  sei  mesi  prima  della  data  di  scadenza  della
validita'  dell'autorizzazione  ai  sensi  del  comma 1, una versione
aggiornata  del  dossier  di autorizzazione del medicinale relativa a
tutti   gli   aspetti  attinenti  alla  qualita',  alla  sicurezza  e
all'efficacia,  comprensiva  di tutte le variazioni apportate dopo il
rilascio  dell'AIC.  Eventuali  variazioni del dossier che si rendono
necessarie per l'aggiornamento dello stesso ai fini del rinnovo, sono
presentate  separatamente all'ufficio competente dell'AIFA; esse sono
elencate nella domanda di rinnovo.
  ((2-bis.  Nei  casi in cui non venga presentata domanda di rinnovo,
l'AIFA  ne  da'  sollecita comunicazione al titolare dell'AIC e rende
noto,  con  un  comunicato  pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica   italiana,   che  il  medicinale  non  puo'  essere  piu'
commercializzato.  Nei  casi  in  cui,  a seguito di presentazione di
domanda di rinnovo, la valutazione del rapporto rischio beneficio sia
risultata  non  favorevole,  l'interessato  puo' presentare all'AIFA,
entro  trenta giorni, opposizione al provvedimento di diniego; l'AIFA
decide  entro  i  successivi  novanta  giorni,  sentito  il Consiglio
superiore  di  sanita'.  Se la decisione non e' favorevole, l'AIFA ne
da'  sollecita comunicazione al titolare dell'AIC e rende noto con un
comunicato  pubblicato nella Gazzetta Ufficiale che il medicinale non
puo' essere piu' commercializzato. Nei casi in cui la valutazione del
rapporto  rischio  beneficio  sia  risultata favorevole, ma i termini
dell'autorizzazione  debbano  essere  modificati,  l'AIFA  adotta uno
specifico   provvedimento;   negli  altri  casi  l'autorizzazione  e'
automaticamente   rinnovata   alla  data  di  scadenza  di  validita'
dell'autorizzazione originaria.))
  3. Dopo il rinnovo, l'AIC ha validita' illimitata, salvo che l'AIFA
decida,  per motivi giustificati connessi con la farmacovigilanza, di
procedere  a  un ulteriore rinnovo di durata quinquennale a norma del
comma 2.
  4.  I medicinali che al momento dell'entrata in vigore del presente
decreto  hanno  gia' ottenuto uno o piu' rinnovi dell'AIC, presentano
un'ulteriore  domanda ai sensi del comma 2. Dopo tale rinnovo, se non
diversamente disposto dall'AIFA, l'AIC ha validita' illimitata.
  5.  Qualsiasi  AIC  di  un  medicinale  decade  se  non  e' seguita
dall'effettiva  commercializzazione  sul territorio nazionale entro i
tre  anni  successivi al rilascio. Se un medicinale non e' immesso in
commercio  sul  territorio nazionale entro sessanta giorni dalla data
di  inizio  di efficacia dell'autorizzazione rilasciata dall'AIFA, il
responsabile  dell'immissione  in  commercio  e'  tenuto  ad avvisare
l'AIFA  del  ritardo  della  commercializzazione  e, successivamente,
dell'effettivo inizio della stessa. I dati relativi alle AIC decadute
sono  pubblicati nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana a
cura dell'AIFA.
  6.   Il   comma  5  si  applica  anche  ai  medicinali  autorizzati
anteriormente  alla  data  di entrata in vigore del presente decreto;
per essi il periodo triennale decorre dalla data predetta.
  7. L'autorizzazione decade, altresi', se un medicinale, autorizzato
e  immesso  in  commercio non e' piu' effettivamente commercializzato
per tre anni consecutivi sul territorio nazionale.
  8.  L'AIFA,  in  casi eccezionali e per ragioni di salute pubblica,
puo'  esentare,  con  provvedimento  motivato,  il  medicinale  dalla
decadenza prevista dai commi 5, 6 e 7.
  9.  Quando  il  titolare  rinuncia  all'autorizzazione concessagli,
l'AIFA,  nel  disporre  la revoca dell'autorizzazione puo' concedere,
quando a cio' non ostano motivi di salute pubblica, un termine per il
ritiro dal commercio del medicinale oggetto di revoca.
                              Art. 39.
                     Effetti dell'autorizzazione

  1.  Il  rilascio dell'autorizzazione non esclude la responsabilita'
anche penale del produttore e del titolare dell'AIC.
                              Art. 40.
                     Diniego dell'autorizzazione

  1.  L'AIC  e'  negata  quando, dalla verifica dei documenti e delle
informazioni di cui agli articoli 8, 9, 10, 11, 12 e 13, risulta che:
    a) il rapporto rischio/beneficio non e' considerato favorevole;
    b) l'efficacia terapeutica del medicinale non e' sufficientemente
documentata dal richiedente;
    c) il  medicinale  non  presenta  la  composizione  qualitativa e
quantitativa dichiarata.
  2.  L'autorizzazione  e'  altresi' negata se la documentazione o le
informazioni  presentate  a  sostegno della domanda non sono conformi
agli articoli 8, 9, 10, 11, 12 e 13.
  3.   Il   richiedente   o  il  titolare  dell'AIC  e'  responsabile
dell'esattezza dei documenti e dei dati che ha fornito.
  4.  Il  diniego  dell'autorizzazione,  in  ogni  caso  motivato, e'
notificato  entro  i  termini  di  cui  al  comma 1 dell'articolo 29.
L'interessato puo' presentare opposizione al provvedimento di diniego
all'AIFA, che decide entro novanta giorni.
									Capo V**Procedura di mutuo riconoscimento e procedura decentrata*
Art. 41. Presentazione della domanda nella procedura di mutuo riconoscimento e nella procedura decentrata 1. Quando, ai sensi dell'articolo 28 della direttiva 2001/83/CE, il richiedente presenta una domanda basata su un identico dossier anche in altri Stati membri della Comunita' europea, il dossier della domanda comprende le informazioni e i documenti di cui agli articoli 8, 10, 11, 12, 13 e 14 del presente decreto, nonche' l'elenco degli Stati membri ai quali e' stata presentata la domanda.
                              Art. 42.
    Ipotesi in cui l'Italia agisce da Stato membro di riferimento

  1. Se il richiedente, che presenta una domanda in piu' Stati membri
della  Comunita'  europea  ai  sensi dell'articolo 28 della direttiva
2001/83/CE,  chiede che lo Stato italiano agisca come Stato membro di
riferimento,  l'AIFA  si attiene alle procedure di cui ai commi 2, 3,
4, 5 e 6.
  2.  Se  al momento della presentazione della domanda in altri Stati
membri,  il  medicinale  ha gia' ottenuto l'AIC in Italia, l'AIFA, su
istanza  del richiedente, prepara, entro novanta giorni dalla data di
ricezione  di  una  domanda  valida,  un  rapporto di valutazione del
medicinale o, se necessario, aggiorna il rapporto di valutazione gia'
esistente.  L'AIFA trasmette il rapporto di valutazione, il riassunto
delle  caratteristiche  del  prodotto,  l'etichettatura  e  il foglio
illustrativo   approvati   agli   Stati   membri   interessati  e  al
richiedente.
  3.  Se  al momento della presentazione della domanda in Italia e in
altri  Stati  membri, il medicinale non ha ottenuto l'AIC, l'AIFA, su
istanza  del richiedente, prepara, entro centoventi giorni dalla data
di  ricezione  della  domanda  riconosciuta come valida, una bozza di
rapporto di valutazione, una bozza di riassunto delle caratteristiche
del  prodotto e una bozza di etichettatura e di foglio illustrativo e
li trasmette agli Stati membri coinvolti e al richiedente.
  4.  Nelle  ipotesi  previste  dai commi 2 e 3, l'AIFA, dopo novanta
giorni  dalla data di comunicazione di avvenuto ricevimento, da parte
degli Stati membri coinvolti, delle documentazioni di cui agli stessi
commi,  acquisite le favorevoli valutazioni degli stessi, constata il
consenso  di  tutte  le  parti,  chiude  la  procedura  e  informa il
richiedente dell'esito.
  5.  Se l'AIFA, riceve, entro il termine di cui al comma 4, da parte
di   uno  Stato  membro  coinvolto  la  comunicazione  di  non  poter
approvare, a causa di un rischio potenziale grave di salute pubblica,
il  rapporto  di  valutazione, il riassunto delle caratteristiche del
prodotto,  l'etichettatura  e  il foglio illustrativo predisposti, si
applica   la   procedura   di  cui  all'articolo 29  della  direttiva
2001/83/CE.
  6.  Nell'ipotesi  prevista  dal  comma 2, entro trenta giorni dalla
constatazione  del  consenso  di  tutte  le  parti di cui al comma 4,
l'AIFA  aggiorna,  se  del  caso,  l'AIC  del  medicinale  nonche' il
riassunto  delle  caratteristiche  del prodotto, l'etichettatura e il
foglio  illustrativo. Nell'ipotesi prevista dal comma 3, entro trenta
giorni  dalla  constatazione  del  consenso,  l'AIFA  rilascia  l'AIC
completa  di rapporto di valutazione, riassunto delle caratteristiche
del prodotto, etichettatura e foglio illustrativo approvati.
                              Art. 43.
        Ipotesi in cui l'Italia agisce come Stato interessato

  1.  Se il richiedente che presenta una domanda in piu' Stati membri
della  Comunita'  europea,  ai sensi dell'articolo 28 della direttiva
2001/83/CE, non chiede che lo Stato italiano agisca come Stato membro
di  riferimento  e  al  momento  della  domanda il medicinale ha gia'
ottenuto un'AIC in un altro Stato membro, l'AIFA, riconosce, entro il
termine   di  novanta  giorni  dalla  ricezione  della  relazione  di
valutazione,   del  riassunto  delle  caratteristiche  del  prodotto,
dell'etichettatura  e del foglio illustrativo predisposti dallo Stato
membro interessato, l'AIC rilasciata da detto Stato membro sulla base
del  rapporto  di  valutazione  elaborato  o  aggiornato  dallo Stato
medesimo.  Se  al  momento  della  domanda  il medicinale non ha gia'
ottenuto  un'AIC  in  un  altro Stato membro, l'AIFA approva entro il
termine   di  novanta  giorni  dalla  ricezione  della  relazione  di
valutazione,   del  riassunto  delle  caratteristiche  del  prodotto,
dell'etichettatura  e del foglio illustrativo predisposti dallo Stato
membro  interessato,  il  rapporto di valutazione, il riassunto delle
caratteristiche   del   prodotto,   l'etichettatura   e   il   foglio
illustrativo  predisposti dallo Stato membro di riferimento, e, entro
trenta  giorni  dalla  constatazione,  da parte dello Stato membro di
riferimento,   del   consenso  generale,  l'AIFA  adotta,  in  merito
all'autorizzazione  richiesta,  una decisione conforme al rapporto di
valutazione,   al   riassunto  delle  caratteristiche  del  prodotto,
all'etichettatura e al foglio illustrativo approvati.
  2.  Se l'AIFA, a causa di un rischio potenziale grave per la salute
pubblica,  ritiene di non poter approvare il rapporto di valutazione,
il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il
foglio  illustrativo  predisposti  dallo Stato membro di riferimento,
comunica,  entro  il  termine previsto dall'articolo 28, paragrafo 4,
della direttiva 2001/83/CE, la motivazione approfondita della propria
posizione  allo  Stato membro di riferimento, agli altri Stati membri
interessati e al richiedente.
  3.  Se  l'AIFA riceve, entro il termine di cui al comma 2, da parte
di  uno  Stato  membro  coinvolto,  la  comunicazione  di  non  poter
approvare, a causa di un rischio potenziale grave di salute pubblica,
il   rapporto   di   valutazione,   la   bozza   di  riassunto  delle
caratteristiche   del   prodotto,   l'etichettatura   e   il   foglio
illustrativo  predisposti,  su domanda del richiedente, puo' comunque
autorizzare,  in  via provvisoria, il medicinale in attesa dell'esito
della procedura di cui all'articolo 32 della direttiva 2001/83/CE.
                              Art. 44.
Ipotesi  di  mancato  accordo  fra  gli  Stati membri interessati sul
                    rilascio dell'autorizzazione

  1.  Nelle  ipotesi  previste  dai commi 2 e 3 dell'articolo 43 e in
ogni  altro  caso  di  mancato accordo fra gli Stati membri che hanno
ricevuto  una  domanda  ai  sensi  dell'articolo 28  della  direttiva
2001/83/CE,  si  applicano  le procedure di cui all'articolo 29 della
direttiva  2001/83/CE.  Se sono espletate le procedure comunitarie di
cui  agli  articoli 32, 33 e 34 della stessa direttiva, l'AIFA adotta
un  provvedimento  conforme  alla decisione assunta dalla Commissione
europea entro trenta giorni dalla notifica della decisione stessa.
                              Art. 45.
         Ipotesi di difformi valutazioni degli Stati membri

  1.  Quando  uno  stesso medicinale e' stato oggetto nella Comunita'
europea di due o piu' domande di AIC conformi alle disposizioni della
direttiva  2001/83/CE  e  gli Stati membri interessati hanno adottato
decisioni divergenti in merito all'autorizzazione di detto medicinale
o  alla  sospensione  o  alla  revoca  della stessa, l'AIFA, anche su
richiesta  del Ministero della salute, o il richiedente o il titolare
dell'AIC,  possono  adire il Comitato per i medicinali per uso umano,
di   seguito   indicato   nel  presente  capo  come  «Comitato»,  per
l'applicazione  della  procedura  degli  articoli 32,  33  e 34 della
direttiva  citata.  Dopo  l'espletamento  di  tale  procedura, l'AIFA
adegua,  ove  necessario,  le  proprie  determinazioni alla decisione
della  Commissione,  entro trenta giorni dalla notifica della stessa.
La  disposizione  di  cui al precedente periodo si applica, altresi',
quando il Comitato e' adito dalla Commissione o da altro Stato membro
o dal richiedente o dal titolare dell'AIC in altro Stato membro.
  2.  Allo  scopo di promuovere l'armonizzazione delle autorizzazioni
dei  medicinali nella Comunita' europea, ogni anno l'AIFA propone, ai
sensi  dell'articolo 30,  paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE, un
elenco dei medicinali per i quali, a proprio avviso, appare opportuno
redigere un riassunto armonizzato delle caratteristiche del prodotto.
                              Art. 46. 
   Casi particolari di interesse comunitario per adire il Comitato 
 
  1.  In  casi  particolari  che  coinvolgono  gli  interessi   della
Comunita' europea, l'AIFA o il richiedente  o  il  titolare  dell'AIC
possono adire il Comitato, per l'applicazione della procedura di  cui
agli articoli 32, 33 e 34 della direttiva 2001/83/CE, prima  che  sia
presa una decisione sulla domanda, sulla sospensione o  sulla  revoca
dell'autorizzazione,   oppure    su    qualsiasi    altra    modifica
dell'autorizzazione che appare necessaria, in particolare, per  tener
conto delle informazioni raccolte a norma del titolo IX. 
  2.  L'AIFA  identifica  chiaramente  la  questione  sottoposta   al
Comitato e ne informa il richiedente o il titolare dell'AIC. 
  3. L'AIFA, il richiedente o il  titolare  dell'AIC  trasmettono  al
Comitato tutte le informazioni disponibili riguardanti la questione. 
  4. Dopo l'espletamento della procedura di cui agli articoli 32,  33
e  34  della  direttiva  2001/83/CE,   l'AIFA   adotta   le   proprie
determinazioni o,  ove  necessario,  adegua  le  determinazioni  gia'
adottate, conformandosi alla  decisione  della  Commissione  europea,
entro trenta giorni dalla notifica della stessa.((16)) 
--------------- 
AGGIORNAMENTO (16) 
  Il D.Lgs. 4 marzo 2014, n. 42 ha disposto (con l'art. 1,  comma  2)
che "Dalla data di entrata in vigore del decreto di cui  all'articolo
1, comma 344, della legge 24  dicembre  2012,  n.  228,  e'  abrogato
l'articolo 46 del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219". 
                              Art. 47.
Variazioni delle autorizzazioni di mutuo riconoscimento e decentrate

  1.  Il  titolare  di un'AIC, rilasciata secondo le disposizioni del
presente  capo,  che chiede di apportare modifiche all'autorizzazione
stessa,  deve sottoporre la domanda anche agli altri Stati membri che
hanno  autorizzato  il  medicinale.  Anche  in  questo  caso, se sono
espletate  le  procedure  previste  dagli  articoli 32, 33 e 34 della
direttiva   2001/83/CE,   l'AIFA  adotta  le  proprie  determinazioni
conformandosi  alla decisione della Commissione europea, entro trenta
giorni dalla notifica della stessa.
  2.  Se  l'AIFA  ritiene  necessario,  per  la  tutela  della salute
pubblica,  modificare  un'AIC  rilasciata secondo le disposizioni del
presente capo, oppure sospendere o revocare l'autorizzazione, informa
immediatamente  di tale valutazione l'EMEA, ai fini dell'applicazione
delle  procedure  di  cui  agli  articoli 32, 33 e 34 della direttiva
2001/83/CE.
  3. In casi eccezionali, quando risulta indispensabile l'adozione di
un  provvedimento  urgente  a  tutela  della salute pubblica e fino a
quando  non  e'  stata  presa una decisione definitiva ai sensi della
procedura  richiamata al comma 2, l'AIFA puo' sospendere l'immissione
in  commercio  e  l'uso del medicinale interessato. L'AIFA informa la
Commissione  e gli altri Stati membri, non oltre il giorno lavorativo
successivo  all'adozione  del  provvedimento, dei motivi che la hanno
indotta a prendere tale decisione.
                              Art. 48.
      Medicinali autorizzati ai sensi della direttiva 87/22/CEE

  1.  L'articolo  47  si applica, altresi', ai medicinali autorizzati
dagli  Stati  membri  della  Comunita' europea conformemente a quanto
previsto dall'articolo 4 della direttiva 87/22/CEE.
                              Art. 49.
                        Medicinali omeopatici

  1.  Il  presente  titolo non si applica ai medicinali omeopatici di
cui all'articolo 20.
  2.  Agli  altri medicinali omeopatici il presente titolo si applica
con   le   limitazioni  derivanti  dall'articolo 39  della  direttiva
2001/83/CE.
									Titolo IV*PRODUZIONE E IMPORTAZIONE**Capo*I**Autorizzazioni alla*produzione e all'importazione*
Art. 50. Autorizzazione alla produzione di medicinali 1. Nessuno puo' produrre sul territorio nazionale, anche a solo scopo di esportazione, un medicinale senza l'autorizzazione dell'AIFA, la quale e' rilasciata previa verifica ispettiva diretta ad accertare che il richiedente dispone di personale qualificato e di mezzi tecnico-industriali conformi a quanto previsto dalle lettere b) e c) del comma 2. 2. Per ottenere l'autorizzazione alla produzione, il richiedente e' tenuto a: a) specificare i medicinali e le forme farmaceutiche che intende produrre o importare, nonche' il luogo della produzione e dei controlli; b) disporre, per la produzione o l'importazione degli stessi medicinali, di locali, attrezzatura tecnica e strutture e possibilita' di controllo adeguati e sufficienti, sia per la produzione e il controllo, sia per la conservazione dei medicinali; c) disporre di almeno una persona qualificata ai sensi dell'articolo 52 del presente decreto. 3. Entro novanta giorni dalla data di ricevimento della domanda, corredata di informazioni dirette a comprovare il possesso dei requisiti previsti dal comma 1 e il rispetto delle condizioni indicate al comma 2, l'AIFA adotta le proprie determinazioni. L'autorizzazione rilasciata puo' essere integrata dall'imposizione di obblighi per garantire l'osservanza dei requisiti previsti dal comma 1. Il diniego dell'autorizzazione deve essere notificato all'interessato, completo di motivazione. 4. Il termine di cui al comma 3 e' sospeso se l'AIFA chiede ulteriori informazioni sullo stabilimento o indica all'interessato le condizioni necessarie per rendere i locali e le attrezzature idonei alla produzione, assegnando un termine per il relativo adempimento. 5. Per ogni modifica delle condizioni essenziali in base alle quali e' stata rilasciata l'autorizzazione deve essere presentata domanda all'AIFA, che provvede sulla stessa entro il termine di trenta giorni, prorogabile fino a novanta giorni in casi eccezionali, fatta salva l'applicazione del comma 4. 5-bis. Con apposita determinazione, da adottarsi entro il 29 febbraio 2008, l'AIFA individua le modifiche, diverse da quelle previste al comma 5, che l'interessato e' tenuto a comunicare alla stessa Agenzia. 6. Quando la modifica concerne l'improvvisa necessita' di sostituire la persona qualificata, il nuovo incaricato puo' svolgere le proprie mansioni in attesa che l'AIFA si pronunci ai sensi del comma 5. 7. In casi giustificati, il titolare dell'autorizzazione di cui al presente articolo puo' essere autorizzato dall'AIFA, previo consenso del responsabile dell'immissione in commercio del medicinale, se diverso dal predetto titolare, a effettuare in altra officina autorizzata fasi della produzione e dei controlli. In tali ipotesi, la responsabilita' delle fasi produttive e di controllo interessate e' assunta, oltre che dalla persona qualificata del committente, dalla persona qualificata dello stabilimento che effettua le operazioni richieste. ((8. L'AIFA inserisce le informazioni relative alle autorizzazioni rilasciate, ai sensi del presente articolo, nella banca dati dell'Unione europea, di cui all'articolo 53, comma 9. L'AIFA pubblica sul proprio sito istituzionale l'elenco degli stabilimenti che risultano autorizzati alla produzione e al controllo di medicinali alla data del 30 giugno di ogni anno.))
                              Art. 51. 
Obblighi del produttore Adeguamento alle norme di buona fabbricazione 
 
  1. Il titolare dell'autorizzazione alla produzione e' tenuto a: 
    a) disporre di personale adeguato alla produzione e ai  controlli
che effettua; 
    b) vendere i medicinali autorizzati, in conformita' del  presente
decreto e delle altre disposizioni  legislative  e  regolamentari  in
vigore; 
    c) consentire in qualsiasi momento l'accesso ai suoi locali  agli
ispettori designati dall'AIFA; 
    d) mettere  a  disposizione  della  persona  qualificata  di  cui
all'articolo 52 tutti i mezzi necessari per permetterle di  espletare
le sue funzioni; 
    ((e) conformarsi ai principi e alle linee guida  sulle  norme  di
buona fabbricazione dei medicinali, di cui al capo  II  del  presente
titolo e alle ulteriori direttive  al  riguardo  emanate  dall'Unione
europea e utilizzare solo sostanze attive prodotte secondo  le  norme
di buona fabbricazione per le sostanze attive e  distribuite  secondo
le linee guida in materia di buona  pratica  di  distribuzione  delle
sostanze attive, in conformita' alle direttive e alle raccomandazioni
dell'Unione europea. A tale  fine,  il  titolare  dell'autorizzazione
alla produzione  del  medicinale  verifica  che  il  produttore  e  i
distributori di sostanze attive si  attengono  alle  norme  di  buona
fabbricazione e alle linee guida  in  materia  di  buona  pratica  di
distribuzione effettuando verifiche presso i siti di produzione e  di
distribuzione del produttore e dei distributori di  sostanze  attive.
Il  titolare  dell'autorizzazione  alla  produzione  del   medicinale
verifica tale conformita' direttamente oppure,  fatta  salva  la  sua
responsabilita' quale prevista dal capo  I,  titolo  IV,  tramite  un
soggetto che agisce per suo conto in base a un contratto. Il titolare
dell'autorizzazione  alla   produzione   del   medicinale,   inoltre,
garantisce che gli eccipienti siano idonei all'impiego nei medicinali
accertando quali siano le norme di buona  fabbricazione  appropriate,
sulla base di una valutazione formale  del  rischio,  in  conformita'
alle linee direttrici di  cui  al  comma  2  dell'articolo  60.  Tale
valutazione del rischio tiene conto dei requisiti previsti  da  altri
sistemi  di  qualita'  pertinenti,  nonche'   della   provenienza   e
dell'impiego previsto degli eccipienti e di pregressi casi di difetti
di qualita'. Il  titolare  dell'autorizzazione  alla  produzione  del
medicinale   garantisce   che   le   appropriate   norme   di   buona
fabbricazione, cosi' accertate, siano applicate e documenta le misure
applicate per gli eccipienti; 
    e-bis)   informare   immediatamente   l'AIFA   e   il    titolare
dell'autorizzazione  all'immissione  in  commercio  qualora   ottenga
informazioni secondo  cui  i  medicinali,  che  rientrano  nella  sua
autorizzazione alla produzione, sono falsificati o  si  sospetta  che
siano falsificati, a  prescindere  dal  fatto  che  i  medicinali  in
questione  sono  stati  distribuiti  nell'ambito  della   catena   di
fornitura legale o attraverso canali  illegali,  inclusa  la  vendita
illegale mediante i servizi della societa' dell'informazione; 
    e-ter)  verificare  che  i  produttori,  gli  importatori   e   i
distributori da cui riceve le sostanze attive sono registrati  presso
l'autorita' competente se stabiliti sul territorio  nazionale  ovvero
sono  registrati  presso  l'autorita'  competente  se  stabiliti  sul
territorio di altro Stato membro; 
    e-quater) verificare l'autenticita' e la qualita' delle  sostanze
attive e degli eccipienti.)) 
                             Art. 51-bis 
              (( (Controlli sulle sostanze attive). )) 
 
  ((1. L'AIFA, il Ministero della salute,  di  intesa  con  l'Agenzia
delle dogane e dei  monopoli,  le  regioni  e  le  province  autonome
secondo le rispettive competenze, in  conformita'  alle  direttive  e
alle  raccomandazioni  dell'Unione  europea,  adottano  le  opportune
misure e  vigilano  affinche'  la  produzione,  l'importazione  e  la
distribuzione sul territorio nazionale  delle  sostanze  attive,  ivi
comprese quelle destinate all'esportazione, sono conformi alle  norme
di buona fabbricazione e alle linee guida in materia di buona pratica
di distribuzione delle sostanze attive. 
  2. Le sostanze attive sono importate solo se sono soddisfatte tutte
le seguenti condizioni: 
    a) sono state prodotte secondo le norme di  buona  fabbricazione,
ai sensi dell'articolo 60, comma 1; 
    b)  sono  accompagnate  da   una   dichiarazione   dell'autorita'
competente del paese terzo esportatore che fa salvi gli  obblighi  di
cui agli articoli 8 e 51, comma 1, lettera e), attestante che: 
      1) gli standard, previsti  da  norme  di  buona  fabbricazione,
applicabili agli impianti che producono la sostanza attiva esportata,
sono almeno equivalenti a quelli stabiliti dal comma 1  dell'articolo
60; 
      2) gli impianti  di  produzione  interessati  sono  soggetti  a
controlli periodici,  rigorosi  e  trasparenti  e  a  un'applicazione
efficace delle  norme  di  buona  fabbricazione,  comprese  ispezioni
ripetute e senza preavviso,  tali  da  assicurare  una  tutela  della
salute pubblica almeno  equivalente  a  quella  prevista  nell'Unione
europea. 
  3. In caso di constatazione di non conformita' alle  condizioni  di
cui  al  comma   2,   le   relative   informazioni   sono   trasmesse
tempestivamente dal paese terzo esportatore all'Unione europea. 
  4. Le prescrizioni di cui al comma 2, lettera b), non si  applicano
se il  paese  esportatore  figura  nell'elenco  di  cui  all'articolo
111-ter della direttiva 2001/83/CE. 
  5.   Eccezionalmente   e   ove   necessario   per   assicurare   la
disponibilita' di medicinali, se un impianto  di  produzione  di  una
sostanza attiva destinata all'esportazione e'  stato  ispezionato  da
uno Stato membro o da uno Stato terzo con il quale vige un accordo di
mutuo riconoscimento relativo  alle  ispezioni  di  cui  al  presente
Titolo ed e' risultato conforme ai principi e agli orientamenti sulle
norme di buona fabbricazione di cui all'articolo 60, comma 1,  l'AIFA
puo' derogare alle prescrizioni di cui al comma 2, lettera b), per un
periodo non superiore alla validita'  del  certificato  di  norme  di
buona  fabbricazione.  L'AIFA,  quando  si  avvale  di  tale  deroga,
effettua una comunicazione alla Commissione europea.)) ((15)) 
--------------- 
AGGIORNAMENTO (15) 
  Il D.Lgs. 19 febbraio 2014, n. 17 ha disposto (con l'art. 2,  comma
2) che "Le disposizioni necessarie per  conformarsi  all'articolo  1,
comma 1, numero 6), limitatamente all'articolo 51-ter, e numeri 7, 13
e 14, del presente decreto, si applicano al piu' tardi sei anni  dopo
la data di applicazione  degli  atti  delegati  di  cui  all'articolo
54-bis della direttiva 2001/83/CE." 
                             Art. 51-ter 
                    (( (Bollini farmaceutici). )) 
 
  ((1. I bollini farmaceutici, di seguito denominati:  "bollini",  di
cui all'articolo 5-bis del decreto legislativo 30 dicembre  1992,  n.
540, e all'articolo 73, comma 1,  lettera  p-bis),  sono  rimossi  od
occultati, completamente o parzialmente, solo se sono soddisfatte  le
seguenti condizioni: 
    a) il  titolare  dell'autorizzazione  alla  produzione  verifica,
prima di rimuovere od occultare  completamente  o  parzialmente  tali
bollini, che il medicinale in questione e' autentico e non  e'  stato
manomesso; 
    b) il titolare dell'autorizzazione alla  produzione  si  conforma
all'articolo 73, comma 1, lettera p-bis),  sostituendo  tali  bollini
con  bollini   equivalenti   per   la   verifica   dell'autenticita',
dell'identificazione e per fornire la prova  della  manomissione  del
medicinale.  Tale  sostituzione  e'  effettuata   senza   aprire   il
confezionamento primario quale  definito  all'articolo  1,  comma  1,
lettera bb). I bollini si considerano equivalenti se sono conformi ai
requisiti  stabiliti  negli   atti   delegati   adottati   ai   sensi
dell'articolo 54-bis, paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE e  sono
parimenti efficaci per  consentire  la  verifica  di  autenticita'  e
l'identificazione del medicinale, nonche' per fornire la prova  della
manomissione del medicinale; 
    c) la sostituzione dei bollini e' effettuata in conformita'  alle
norme  di  buona  fabbricazione  dei  medicinali  applicabili  ed  e'
soggetta alla supervisione dell'AIFA. 
  2. Il titolare dell'autorizzazione alla produzione  e'  considerato
come produttore e,  pertanto,  ritenuto  responsabile  per  eventuali
danni  nei  casi  e  alle  condizioni   stabilite   nella   direttiva
85/374/CEE.)) ((15)) 
--------------- 
AGGIORNAMENTO (15) 
  Il D.Lgs. 19 febbraio 2014, n. 17 ha disposto (con l'art. 2,  comma
2) che "Le disposizioni necessarie per  conformarsi  all'articolo  1,
comma 1, numero 6), limitatamente all'articolo 51-ter, e numeri 7, 13
e 14, del presente decreto, si applicano al piu' tardi sei anni  dopo
la data di applicazione  degli  atti  delegati  di  cui  all'articolo
54-bis della direttiva 2001/83/CE." 
                              Art. 52. 
Personale   qualificato   di   cui   deve   dotarsi    il    titolare
                 dell'autorizzazione alla produzione 
 
  1. Il titolare dell'autorizzazione alla  produzione  di  medicinali
deve avvalersi di almeno una  persona  qualificata  e  dell'ulteriore
personale qualificato di cui al comma 10. 
  2. La persona qualificata svolge la sua attivita'  con  rapporto  a
carattere continuativo  alle  dipendenze  dell'impresa.  Il  titolare
dell'autorizzazione alla produzione puo' svolgere anche  le  funzioni
di persona qualificata se  ha  i  requisiti  richiesti  dal  presente
articolo. 
  3. L'AIFA  riconosce  l'idoneita'  della  persona  qualificata  che
possiede i seguenti requisiti: 
    a) e' in possesso del diploma di laurea  di  cui  alla  legge  19
novembre 1990, n. 341, o di laurea specialistica di  cui  al  decreto
del  Ministro  dell'universita'  e  della   ricerca   scientifica   e
tecnologica 3 novembre 1999, n. 509, o di laurea magistrale di cui al
decreto  del  Ministro  dell'istruzione,  dell'universita'  e   della
ricerca 22 ottobre 2004, n. 270, in una delle seguenti  discipline  o
in uno dei settori scientifico-disciplinari alle cui declaratorie  le
discipline  medesime  fanno   riferimento:   chimica   e   tecnologia
farmaceutiche,  farmacia,  chimica,  chimica   industriale,   scienze
biologiche, medicina e chirurgia, medicina veterinaria; la formazione
a livello universitario deve comprendere gli insegnamenti  teorici  e
pratici delle seguenti  discipline  di  base  e  il  superamento  dei
relativi esami: fisica sperimentale, chimica generale ed  inorganica,
chimica organica, chimica analitica, chimica  farmaceutica,  compresa
l'analisi  dei   medicinali,   biochimica   generale   e   applicata,
fisiologia,  microbiologia,  farmacologia,  tecnologia  farmaceutica,
tossicologia, farmacognosia; 
    b) ha svolto attivita' pratica concernente analisi qualitativa di
medicinali,  analisi  quantitativa  di  sostanze  attive,   prove   e
verifiche necessarie per garantire la qualita' dei medicinali, per un
periodo di almeno due anni in aziende autorizzate alla produzione  di
medicinali; nei casi di preparazione o produzione di  medicinali  per
terapie  avanzate,  l'attivita'  pratica  di  due  anni  deve  essere
compiuta nella stessa tipologia di produzione per la quale la persona
qualificata deve svolgere le sue funzioni; in quest'ultimo  caso  non
si applica la riduzione di cui al comma 4; 
    c) e' provvista di abilitazione all'esercizio  della  professione
ed e' iscritta all'albo professionale. 
  4. Il periodo di cui alla lettera b) del comma 3 e' ridotto  di  un
anno  quando  l'interessato  ha  svolto  un   ciclo   di   formazione
universitaria della durata  di  almeno  cinque  anni;  e  ridotto  di
diciotto mesi ove il ciclo stesso ha avuto una durata di  almeno  sei
anni. 
  5. Ai fini del presente articolo, i diplomi di laurea di  cui  alla
lettera a) del comma 3, conseguiti in base ad insegnamenti diversi da
quelli  ivi  indicati,  sono  dichiarati  validi,  in  relazione   ai
requisiti richiesti, dall'AIFA, previo parere favorevole espresso dal
Ministero dell'istruzione, dell'universita' e della ricerca,  sentito
il Consiglio universitario nazionale, quando  l'interessato  dimostra
l'acquisizione, dopo il  conseguimento  del  diploma  di  laurea,  di
sufficienti cognizioni nelle materie non incluse nel corso di studi. 
  6. I direttori tecnici di officine di produzione, gia' riconosciuti
dall'AIFA o dal Ministero della salute  al  momento  dell'entrata  in
vigore del presente decreto,  possono  continuare  ad  esercitare  la
medesima attivita' con la funzione di persona qualificata. 
  7. Coloro che alla data di entrata in vigore del  presente  decreto
esercitano, sulla base della previgente normativa, l'attivita' di cui
al presente articolo, possono continuare l'attivita' medesima  presso
officine della stessa tipologia di produzione, anche in mancanza  dei
requisiti previsti dal comma 3. 
  8. La persona qualificata: 
    a) vigila che ogni lotto di medicinali sia prodotto e controllato
con l'osservanza delle norme di legge e delle condizioni  imposte  in
sede di autorizzazione alla immissione in commercio del medicinale; 
    b) controlla che, nel caso di medicinali di provenienza da  paesi
non appartenenti alla Comunita'  economica  europea,  ogni  lotto  di
produzione importato e' oggetto di un'analisi  qualitativa  completa,
di un'analisi quantitativa di almeno tutte le sostanze  attive  e  di
qualsiasi altra prova e verifica necessaria a garantire  la  qualita'
dei medicinali nell'osservanza delle condizioni previste  per  l'AIC,
fatto  salvo  quanto  stabilito  da  eventuali   accordi   di   mutuo
riconoscimento; 
    ((b-bis) nel caso di medicinali destinati  a  essere  immessi  in
commercio nell'Unione europea, assicura  che  sull'imballaggio  siano
stati apposti i bollini di cui  all'articolo  73,  comma  1,  lettera
p-bis);))((15)) 
    ((c) attesta su apposita documentazione le operazioni di cui alle
lettere a), b) e b-bis);))((15)) 
    d) e' responsabile  secondo  quanto  previsto  dal  capo  II  del
presente titolo della tenuta della documentazione di cui alla lettera
c), ed e' obbligato ad esibirla a richiesta dell'autorita' sanitaria; 
    e)   comunica   immediatamente   all'AIFA   e   al   responsabile
dell'azienda  dalla  quale  dipende  ogni  sostanziale  irregolarita'
rilevata nel medicinale che e' gia' stato immesso in commercio; 
    f) collabora attivamente alle ispezioni effettuate dall'autorita'
sanitaria ai sensi del presente decreto  ed  effettua  le  operazioni
richieste dalla stessa; 
    g) vigila sulle condizioni generali di igiene dei locali  di  cui
e' responsabile. 
  9. La persona qualificata non puo' svolgere la stessa  funzione  in
piu' officine, a meno che si tratti di officina  costituente  reparto
distaccato dell'officina principale. 
  10. La persona  qualificata  e'  coadiuvata  almeno  dal  personale
qualificato previsto dal capo II del presente titolo e dalle norme di
buona fabbricazione. 
--------------- 
AGGIORNAMENTO (15) 
  Il D.Lgs. 19 febbraio 2014, n. 17 ha disposto (con l'art. 2,  comma
2) che "Le disposizioni necessarie per  conformarsi  all'articolo  1,
comma 1, numero 6), limitatamente all'articolo 51-ter, e numeri 7, 13
e 14, del presente decreto, si applicano al piu' tardi sei anni  dopo
la data di applicazione  degli  atti  delegati  di  cui  all'articolo
54-bis della direttiva 2001/83/CE." 
                            Art. 52-bis. 
        (( (Produzione e importazione di sostanze attive).)) 
 
  ((1. La produzione di sostanze attive utilizzate come materie prime
farmacologicamente attive,  ad  eccezione  di  quelle  sterili  e  di
origine biologiche che sono autorizzate con la  stessa  modalita'  di
autorizzazione previste per la produzione di medicinali, comprende: 
    a) le fasi di produzione totale e parziale; 
    b) l'importazione di una sostanza attiva, anche  utilizzata  essa
stessa come materia prima per la produzione  o  estrazione  di  altre
sostanze attive,  come  definito  nell'allegato  I,  parte  I,  punto
3.2.1.1.b); 
    c)  le  varie  operazioni   di   divisione,   confezionamento   o
presentazione che precedono l'incorporazione della materia prima  nel
medicinale,  compresi  il  riconfezionamento  e  la   rietichettatura
effettuati da un distributore all'ingrosso di materie prime. 
  2. I produttori e gli importatori di sostanze attive  stabiliti  in
Italia registrano la loro attivita' presso l'AIFA. 
  3. Il modulo di registrazione deve comprendere almeno  le  seguenti
informazioni: 
    a) il nome o la ragione sociale, la  sede  legale  e  l'indirizzo
dell'officina di produzione; 
    b) le sostanze attive da produrre o importare; 
    c) la documentazione inerente ai particolari relativi ai locali e
alle attrezzature tecniche per la loro attivita'; 
    d) il nominativo e il curriculum vitae della persona qualificata. 
  4.  I  soggetti  di  cui  al  comma  2  trasmettono  il  modulo  di
registrazione all'AIFA almeno sessanta giorni  prima  dell'inizio  di
attivita'.  L'AIFA,  in  base  alla  valutazione  del  rischio,  puo'
decidere  di  effettuare  un'ispezione  entro  sessanta  giorni   dal
ricevimento del modulo  di  registrazione  dandone  comunicazione  al
richiedente entro il medesimo termine. In tale  caso  l'ispezione  e'
effettuata nei successivi sessanta  giorni  e  l'attivita'  non  puo'
essere avviata prima di trenta giorni  dall'ispezione  stessa.  Resta
comunque fermo il potere dell'AIFA di effettuare ispezioni anche dopo
l'avvio dell'attivita'. 
  5. L'AIFA, in  caso  di  accertata  carenza  dei  requisiti  e  dei
presupposti di cui al comma 3, puo', nel termine di cui al secondo  e
terzo periodo  del  comma  4,  chiedere  ulteriore  documentazione  o
adottare  motivati   provvedimenti   di   divieto   di   prosecuzione
dell'attivita' e di rimozione degli effetti della stessa. 
  6. I soggetti di cui al comma 2 trasmettono annualmente all'AIFA un
elenco delle modifiche non essenziali intervenute in  relazione  alle
informazioni fornite nel modulo di cui al comma 3. 
  7. Qualsiasi modifica essenziale che possa incidere sulla  qualita'
o  sulla  sicurezza  delle  sostanze  attive  prodotte,  importate  o
distribuite  deve  essere  immediatamente  notificata.  L'AIFA  entro
sessanta giorni dal ricevimento del modulo di notifica puo'  chiedere
la documentazione a supporto della modifica o decidere di  effettuare
un'ispezione ai sensi del comma 4. 
  8.  L'AIFA  inserisce  nella  banca  dati  dell'Unione  europea  le
informazioni relative ai produttori e agli  importatori  di  sostanze
attive  e  pubblica  sul  proprio  sito  istituzionale  l'elenco  dei
soggetti che risultano registrati alla produzione, all'importazione e
al controllo di sostanze attive alla data del 30 giugno di ogni anno. 
  9. In via transitoria, fino alla data di validita' del  certificato
GMP (Good Manufacturing Practice), i produttori e gli importatori  di
sostanze attive che alla data  di  entrata  in  vigore  del  presente
decreto sono in possesso di tale certificazione, sino  alla  scadenza
della validita' del predetto  certificato,  non  sono  soggetti  alle
disposizioni del presente articolo. Entro 60 giorni dalla scadenza di
validita' del certificato, i produttori e gli importatori di sostanze
attive devono  registrare  la  loro  attivita'  ai  sensi  di  quanto
previsto dal presente articolo.)) ((15)) 
--------------- 
AGGIORNAMENTO (15) 
  Il D.Lgs. 19 febbraio 2014, n. 17 ha disposto (con l'art. 2,  comma
3) che  "Relativamente  all'articolo  1,  comma  1,  numero  8),  del
presente decreto, i produttori e importatori di sostanze attive,  che
hanno iniziato la loro attivita' prima  dell'entrata  in  vigore  del
presente decreto,  presentano  il  modulo  di  registrazione  di  cui
all'articolo 52-bis del decreto legislativo n. 219  del  2006,  quale
inserito dal presente decreto, entro due mesi dalla suddetta  entrata
in vigore". 
                            Art. 52-ter. 
             (( (Controlli su medicinali in transito).)) 
 
  ((1. Fatte salve le previsioni di cui all'articolo 2, comma 1 e  di
cui al titolo VII, il Ministero della salute e l'AIFA,  attraverso  i
protocolli e le iniziative di collaborazione in essere con  l'Agenzia
delle dogane e dei monopoli, adottano, in conformita' alle  direttive
e alle raccomandazioni dell'Unione  europea,  inclusi  i  regolamenti
doganali vigenti, le misure necessarie per  evitare  che  entrino  in
circolazione medicinali introdotti  in  Italia  ma  non  destinati  a
essere immessi ivi in commercio, se sussistono motivi sufficienti per
sospettare che tali prodotti sono falsificati.)) ((15)) 
--------------- 
AGGIORNAMENTO (15) 
  Il D.Lgs. 19 febbraio 2014, n. 17 ha disposto (con l'art. 2,  comma
3) che  "Relativamente  all'articolo  1,  comma  1,  numero  8),  del
presente decreto, i produttori e importatori di sostanze attive,  che
hanno iniziato la loro attivita' prima  dell'entrata  in  vigore  del
presente decreto,  presentano  il  modulo  di  registrazione  di  cui
all'articolo 52-bis del decreto legislativo n. 219  del  2006,  quale
inserito dal presente decreto, entro due mesi dalla suddetta  entrata
in vigore." 
                              Art. 53. 
((Accertamenti sulla produzione di  medicinali,  sostanze  attive  ed
                            eccipienti)) 
 
  ((1.  L'AIFA,  in  cooperazione  con  l'EMA,   assicura,   mediante
ispezioni, anche senza preavviso, che tutte le disposizioni normative
sui medicinali siano rispettate. A tale scopo, ove opportuno,  l'AIFA
puo' chiedere ad un laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali
o a un laboratorio designato a tal fine, di effettuare  controlli  su
campioni. Tale cooperazione consiste in scambi  di  informazioni  con
l'EMA sia sulle ispezioni programmate sia sulle  ispezioni  che  sono
gia' state condotte. L'AIFA coopera con gli Stati membri e l'EMA  nel
coordinamento delle ispezioni nei paesi terzi. Le ispezioni includono
quelle di cui ai commi da 1-bis a  1-sexies,  senza  tuttavia  essere
limitate a esse. L'AIFA puo': 
    a) procedere ad ispezioni negli stabilimenti e nei locali dove si
effettuano   la   produzione,   l'importazione,   il   controllo    e
l'immagazzinamento dei  medicinali,  delle  sostanze  attive  e,  ove
necessario, degli eccipienti, nonche' dei laboratori  incaricati  dal
titolare  dell'autorizzazione  alla  produzione  dell'esecuzione  dei
controlli a norma dell'articolo 30, comma 2; 
    b) prelevare campioni di medicinali e,  se  del  caso,  di  altre
sostanze  necessarie  alle  analisi  anche  ai  fini  di   un'analisi
indipendente da parte dell'Istituto superiore di sanita' o  da  parte
di un laboratorio designato a tal fine da uno Stato membro; 
    c) esaminare  e,  se  necessario,  acquisire  copia  di  tutti  i
documenti relativi all'oggetto delle ispezioni. 
  1-bis. L'AIFA effettua ispezioni ripetute periodicamente  presso  i
produttori di medicinali stabiliti in Italia o in paesi  terzi  anche
senza preavviso. 
  1-ter. L'AIFA dispone di un sistema di supervisione che include  le
ispezioni, effettuate con una frequenza appropriata in  funzione  dei
rischi, anche senza preavviso, presso i locali dei produttori,  degli
importatori o, se del caso,  dei  distributori  di  sostanze  attive,
stabiliti sul territorio nazionale e un follow-up  efficace  di  tali
ispezioni. L'AIFA, se ritiene che sussistono  motivi  per  sospettare
che  non  sono  rispettate  le  disposizioni  previste  dal  presente
decreto, inclusi i principi e gli orientamenti sulle norme  di  buona
fabbricazione, di cui agli articoli 51, comma 1, lettera  e),  e  60,
nonche' le linee guida in materia di buona pratica  di  distribuzione
delle sostanze attive di cui all'articolo 51, comma 1, e all'articolo
110, comma 1, puo' procedere a ispezioni presso i locali di: 
    a) produttori e, se del caso, di distributori di sostanze  attive
stabiliti in paesi terzi; 
    b) produttori o importatori di eccipienti. 
  1-quater. Le ispezioni di cui ai commi 1-bis e 1-ter possono  anche
essere effettuate nell'Unione europea e nei paesi terzi su  richiesta
di uno Stato membro, della Commissione europea o dell'EMA. 
  1-quinquies. Le ispezioni possono essere effettuate anche presso  i
locali dei titolari dell'AIC e dei broker di medicinali. 
  1-sexies. L'AIFA puo' procedere all'ispezione di un  produttore  di
materie prime anche su specifica richiesta del medesimo. 
  1-septies. Le ispezioni sono effettuate secondo le linee direttrici
di cui all'articolo 53-bis.)) 
  2. Nel corso di ispezioni ad officine di produzione  di  medicinali
immunologici,  l'AIFA  verifica  che   i   processi   di   produzione
utilizzati, sono debitamente convalidati e consentono  di  assicurare
in modo continuativo la conformita' dei lotti. 
  3. Le ispezioni agli stabilimenti di produzione e ai laboratori  di
controllo di cui al comma 1 sono rinnovate periodicamente. 
  4.  Tali  ispezioni  possono  svolgersi  anche  a  richiesta  della
Commissione europea, dell'EMEA o di altro Stato membro. 
  5. L'AIFA puo' procedere all'ispezione di un produttore di  materie
prime anche su richiesta specifica del medesimo. 
  6. Fatti salvi gli accordi eventualmente conclusi tra la  Comunita'
europea e Paesi terzi, l'AIFA puo' chiedere al  produttore  stabilito
in un Paese terzo di sottoporsi all'ispezione di cui al comma 1. 
  ((7. Dopo ogni  ispezione,  l'AIFA  redige  un  verbale  contenente
l'esito dell'ispezione, in cui si riporta se il soggetto  ispezionato
rispetta  i  principi  e  le  linee  guida  delle  norme   di   buona
fabbricazione, di cui al capo II del presente  titolo,  e  successivi
aggiornamenti comunitari. Il contenuto del verbale e'  comunicato  al
soggetto ispezionato. Prima di adottare i provvedimenti successivi  a
tale  verbale  e'  data  al  soggetto  ispezionato   interessato   la
possibilita' di presentare osservazioni. 
  7-bis. Fatti salvi gli accordi eventualmente conclusi tra  l'Unione
europea e  i  paesi  terzi,  l'AIFA  o  un  altro  Stato  membro,  la
Commissione o l'EMA possono chiedere a un produttore stabilito in  un
paese  terzo  di  sottoporsi  all'ispezione  di   cui   al   presente
articolo.)) 
  8. Nei novanta giorni successivi all'ispezione di cui al  comma  1,
se l'ispezione accerta  l'osservanza  da  parte  del  produttore  dei
principi e delle linee  guida  delle  norme  di  buona  fabbricazione
previsti dalla normativa comunitaria, al produttore e' rilasciato  un
certificato di conformita' alle norme di buona fabbricazione. 
  ((8-bis.  Se  le  ispezioni  sono  effettuate   nell'ambito   della
procedura di certificazione di conformita' con  le  monografie  della
Farmacopea europea, e' redatto un certificato.)) 
  ((9. L'AIFA inserisce i certificati di conformita'  alle  norme  di
buona fabbricazione, rilasciati in una banca dati dell'Unione europea
gestita  dall'EMA,   per   conto   dell'Unione   europea.   A   norma
dell'articolo 52-bis, comma 7,  l'AIFA  inserisce  nella  banca  dati
dell'Unione europea le informazioni relative  ai  produttori  e  agli
importatori di sostanze attive.  La  banca  dati  e'  accessibile  al
pubblico.)) 
  10. Se l'ispezione di cui al  comma  1  accerta  l'inosservanza  da
parte del produttore dei principi e delle linee guida delle norme  di
buona  fabbricazione  previsti  dalla  normativa  comunitaria,   tale
informazione e' iscritta nella banca dati comunitaria di cui al comma
9. 
  11. Ai fini degli accertamenti di cui al presente articolo,  l'AIFA
puo' avvalersi  di  proprio  personale,  dell'Istituto  superiore  di
sanita', dell'Istituto superiore per la prevenzione  e  la  sicurezza
sul lavoro, delle unita'  sanitarie  locali,  e  di  altre  strutture
pubbliche riconosciute idonee  dall'AIFA,  purche'  in  possesso  dei
requisiti  professionali  stabiliti  dall'AIFA   stessa,   attraverso
convenzioni con altri istituti. 
  12. Alle ispezioni delle  aziende  o  laboratori  di  produzione  o
preparazione di medicinali per terapia genica, terapia cellulare,  di
medicinali  contenenti   organismi   geneticamente   modificati,   di
medicinali derivati dal sangue o  dal  plasma  umani,  di  medicinali
immunologici,   nonche'   di   radiofarmaci,   partecipano    tecnici
dell'Istituto  superiore  di  sanita'  in   possesso   di   specifica
esperienza nel settore. 
  13. Le spese occorrenti per le  attivita'  ispettive  alle  aziende
farmaceutiche, sia  antecedenti  che  successive  al  rilascio  delle
autorizzazioni alla produzione,  dirette  a  verificare  il  rispetto
delle disposizioni del presente decreto, sono a carico delle  aziende
ispezionate. 
  14. Al personale che svolge gli accertamenti  di  cui  al  presente
articolo  e'  dovuto  un  compenso  comprensivo  dell'indennita'   di
missione, da stabilirsi con decreto del  Ministro  della  salute,  di
concerto con il Ministro dell'economia e delle finanze, da  adottarsi
entro e non oltre sessanta giorni dalla data di entrata in vigore del
presente decreto. 
  15.  L'AIFA,  sentito  l'Istituto  superiore  di   sanita'   e   la
Commissione consultiva tecnico-scientifica, stabilisce  il  programma
annuale di controllo delle composizioni dei medicinali le cui analisi
sono effettuate dall'Istituto superiore di sanita'. 
                            Art. 53-bis. 
  (( (Aggiornamenti su ispezioni, autorizzazioni e certificati).)) 
 
  ((1. Le ispezioni di cui all'articolo 53 si svolgono in conformita'
alle direttive ed alle linee guida dettagliate  dell'Unione  europea,
di cui all'articolo 111-bis della direttiva 2001/83/CE. 
  2. L'AIFA, in cooperazione con  l'EMA,  definisce  la  forma  e  il
contenuto dell'autorizzazione di cui all'articolo 50,  comma  1,  dei
verbali di cui all'articolo 53, comma 7, nonche' dei  certificati  di
norme di buona fabbricazione di cui all'articolo 53, comma 8.)) 
                               Art. 54 
Specificazione dell'ambito di applicazione della disciplina  relativa
              all'autorizzazione a produrre medicinali 
 
  1. Le disposizioni degli articoli 50,  51,  52  e  53  disciplinano
anche  l'esecuzione  di  operazioni  parziali  di  preparazione,   di
divisione e di confezionamento e presentazione di medicinali, nonche'
l'esecuzione di controlli di qualita' di medicinali nei casi previsti
dalla legge. 
  2. ((COMMA ABROGATO DAL D.LGS. 19 FEBBRAIO 2014, N. 17)). 
  3. ((COMMA ABROGATO DAL D.LGS. 19 FEBBRAIO 2014, N. 17)). 
  3-bis. COMMA ABROGATO DAL D.L. 21 GIUGNO 2013,  N.  69,  CONVERTITO
CON MODIFICAZIONI DALLA L. 9 AGOSTO 2013, N. 98. 
  4. Il possesso da parte del  produttore  di  materie  prime  di  un
certificato  di  conformita'  alle  norme  di   buona   fabbricazione
rilasciato da un'Autorita'  competente  nell'ambito  della  Comunita'
europea non esonera l'importatore  o  il  produttore  del  medicinale
finito  dalla  responsabilita'  dell'esecuzione  di  controlli  sulla
materia prima e dalle verifiche sul produttore. 
  4-bis.   La   produzione   di   una   specifica    materia    prima
farmacologicamente attiva destinata esclusivamente alla produzione di
medicinali sperimentali da utilizzare in sperimentazioni cliniche  di
fase I non necessita di specifica autorizzazione, se, previa notifica
all'AIFA da parte  del  titolare  dell'officina,  e'  effettuata  nel
rispetto  delle  norme  di   buona   fabbricazione   in   un'officina
autorizzata alla produzione  di  ((sostanze  attive)).  Entro  il  31
dicembre 2014 l'AIFA trasmette al Ministro della  salute  e  pubblica
nel  suo  sito  internet  una  relazione  sugli   effetti   derivanti
dall'applicazione della disposizione di cui al presente comma  e  sui
possibili effetti della estensione di tale disciplina  ai  medicinali
sperimentali impiegati nelle sperimentazioni cliniche di fase II.  La
relazione tiene adeguatamente conto anche degli interventi  ispettivi
effettuati  dall'AIFA  presso  le  officine   di   produzione   delle
((sostanze attive)). 
                              Art. 55.
            Autorizzazione all'importazione di medicinali

  1.  Le  disposizioni  degli  articoli 50,  51, 52 e 53 del presente
decreto  si  applicano  anche  alle  importazioni  di  medicinali  in
provenienza da Paesi terzi.
  2.  Gli  articoli 50,  51 e 52 non si applicano quando si tratta di
medicinali  che  provengono da Paesi con i quali la Comunita' europea
ha  concluso accordi atti a garantire che il produttore applica norme
di  buona  fabbricazione  almeno  equivalenti a quelle previste dalla
Comunita'   e  che  i  controlli  di  cui  all'articolo 52,  comma 8,
lettera b),  sono  stati  eseguiti  nel  paese di esportazione, fatto
salvo quanto disposto dagli accordi di mutuo riconoscimento.
                              Art. 56.
  Casi particolari di medicinali provenienti da altri Stati membri

  1.  Quando  i  medicinali  provenienti  da  altro Stato membro sono
prodotti  da  Paesi  terzi,  ciascun  lotto di medicinale deve essere
accompagnato  da  attestazione del responsabile dei controlli secondo
la legislazione dello Stato comunitario di provenienza.
  2.  L'obbligo  di  cui al comma 1 si applica anche nelle ipotesi in
cui  il  medicinale  e'  stato  prodotto  in  uno  Stato membro della
Comunita'  europea,  ma poi esportato e reimportato nello stesso o in
altro Stato membro.
                              Art. 57.
                        Medicinali omeopatici

  1.  Le  disposizioni  del  presente  titolo  si  applicano anche ai
medicinali omeopatici.
									Capo II**Linee guida sulle norme di buona fabbricazione*
Art. 58. Campo d'applicazione 1. Il presente capo fissa i principi e le linee guida relative alle norme di buona fabbricazione dei medicinali per uso umano la cui produzione e' soggetta all'autorizzazione di cui all'articolo 50 e dei medicinali sperimentali per uso umano la cui produzione e' soggetta all'autorizzazione di cui all'articolo 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211.
                              Art. 59.
                             Definizioni

  1. Ai fini del presente capo valgono le seguenti definizioni:
    a) medicinale   sperimentale:   una   forma  farmaceutica  di  un
principio   attivo   o   di   un  placebo  saggiato  come  medicinale
sperimentale   o  come  controllo  in  una  sperimentazione  clinica,
compresi  i  medicinali  che  hanno  gia' ottenuto un'AIC ma che sono
utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in
forme   diverse   da   quella  autorizzata,  o  sono  utilizzati  per
indicazioni  non  autorizzate  o  per ottenere ulteriori informazioni
sulla forma autorizzata;
    b) assicurazione  della  qualita' farmaceutica: la somma di tutte
le  precauzioni  messe  in  atto  per  garantire che i medicinali o i
medicinali  sperimentali  abbiano la qualita' richiesta per l'uso cui
sono destinati;
    c) norme  di  buona  fabbricazione:  le  regole tecniche relative
all'assicurazione  della  qualita'  che garantiscono che i medicinali
sono  prodotti  e  controllati  secondo  norme  di  qualita' adeguate
all'uso cui sono destinati;
    d) mascheramento:  oscuramento  intenzionale dell'identita' di un
medicinale  sperimentale  secondo  le  istruzioni del promotore della
sperimentazione,   cosi'   come   definito  al  comma 1,  lettera e),
dell'articolo 2 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211;
    e) smascheramento:  rivelazione  dell'identita'  di un medicinale
mascherato.
  2.  Nel  presente  capo  con  il termine medicinale senza ulteriori
specificazioni  si  intende  il  medicinale  diverso  dal  medicinale
sperimentale, come definito al comma 1, lettera a).
                              Art. 60. 
                    (( (Linee guida europee). )) 
 
  ((1. Per interpretare i principi e le linee guida  delle  norme  di
buona fabbricazione, i produttori e gli importatori di  medicinali  e
sostanze attive e le autorita' competenti tengono conto  delle  linee
guida dettagliate di cui all'articolo 47 della direttiva 2001/83/CE. 
  2. I  produttori  e  le  autorita'  competenti  per  effettuare  la
valutazione formale del rischio, in base alla quale  accertare  quali
siano le norme di buona fabbricazione appropriate per gli  eccipienti
di cui all'articolo 51, comma 1,  lettera  e),  tengono  conto  delle
linee guida  dettagliate  di  cui  all'articolo  47  della  direttiva
2001/83/CE.)) 
                              Art. 61.
            Conformita' alle norme di buona fabbricazione

  1.  Il  produttore  fa  si'  che  le  operazioni di produzione sono
conformi  alle norme di buona fabbricazione e all'autorizzazione alla
produzione.  Questa  disposizione  si  applica  anche  ai  medicinali
destinati esclusivamente all'esportazione.
  2.  Per i medicinali e i medicinali sperimentali importati da Paesi
terzi,   l'importatore  ne  garantisce  la  rispondenza  a  norme  di
produzione  almeno  equivalenti  a  quelle in vigore nella Comunita'.
L'importatore  di  medicinali  garantisce inoltre che tali medicinali
sono  prodotti  da  fabbricanti  debitamente  autorizzati allo scopo.
L'importatore   di   medicinali   sperimentali  garantisce  che  tali
medicinali  sono  prodotti  da  fabbricanti notificati alle autorita'
competenti e da queste abilitati allo scopo.
                              Art. 62.
     Conformita' all'autorizzazione all'immissione in commercio

  1.  Il  produttore si accerta che tutte le operazioni di produzione
dei  medicinali  soggetti  a un'AIC sono eseguite in conformita' alle
informazioni   fornite   nella  relativa  domanda  di  autorizzazione
approvata  dall'AIFA. Per i medicinali sperimentali, il produttore si
accerta  che  tutte  le  operazioni  di  produzione  rispondono  alle
informazioni  fornite  dal  promotore  della sperimentazione ai sensi
dell'articolo 9,  comma 2, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n.
211, e accettate dalle competenti autorita'.
  2. Il produttore riesamina a intervalli regolari i propri metodi di
produzione  alla  luce  del  progresso  tecnico e scientifico e dello
sviluppo  dei  medicinali  sperimentali.  Quando  e'  necessaria  una
modifica  del fascicolo di AIC o della domanda di cui all'articolo 9,
comma 2, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, la richiesta
di modifica e' presentata all'AIFA.
                              Art. 63.
                 Sistema di garanzia della qualita'

  1. Il produttore istituisce e mette in opera un efficace sistema di
garanzia   della   qualita'   farmaceutica,   che   implica  l'attiva
partecipazione  del  personale  direttivo  e degli addetti a tutte le
diverse attivita' di produzione, documentazione e controllo.
                              Art. 64.
                              Personale

  1.  In  ogni  sito  produttivo il produttore dispone di sufficiente
personale  dotato  di  competenza  e qualifiche idonee per realizzare
l'obiettivo di garantire la qualita' farmaceutica.
  2.  I  compiti  del personale direttivo e di controllo, compresa la
persona  qualificata  responsabile dell'applicazione e della messa in
opera  delle  norme  di  buona  fabbricazione,  sono  specificati  in
appositi mansionari. I livelli di responsabilita' sono definiti in un
organigramma. Organigrammi e mansionari sono approvati ai sensi delle
procedure interne del produttore.
  3. Al personale di cui al comma 2 sono conferiti i poteri necessari
per il corretto esercizio delle sue funzioni.
  4. Il personale riceve una formazione iniziale e permanente, di cui
e'  verificata l'efficacia, vertente in particolare sulla teoria e la
pratica  dell'assicurazione  della  qualita'  e  delle norme di buona
fabbricazione   ed   eventualmente   su   specifici  requisiti  della
produzione dei medicinali sperimentali.
  5.  Sono  organizzati  e  seguiti  corsi  di  igiene  adeguati alle
attivita'   da  svolgere.  Essi  riguardano  soprattutto  la  salute,
l'igiene e l'abbigliamento del personale.
                              Art. 65.
                       Stabilimenti e impianti

  1.   Nel   rispetto,  comunque,  delle  norme  vigenti  in  materia
urbanistica,  ambientale,  di sicurezza e sanitaria, l'ubicazione, la
progettazione,  la  costruzione, l'ampliamento, la ristrutturazione e
la  manutenzione  degli  stabilimenti  e degli impianti di produzione
sono adeguati alle attivita' che vi dovranno essere svolte.
  2.  Gli stabilimenti e gli impianti di produzione sono organizzati,
progettati  e  fatti  funzionare  in  modo da minimizzare i rischi di
errore  e  da permettere pulizia e manutenzione efficaci onde evitare
contaminazioni,   contaminazioni   crociate  e,  in  genere,  effetti
deleteri sulla qualita' del prodotto.
  3.  Gli  stabilimenti  e gli impianti da usare in fasi del processo
produttivo  decisive  per  la qualita' dei prodotti sono sottoposti a
qualifica  e  convalida,  cosi' come disciplinate nella pubblicazione
richiamata nell'articolo 60.
                              Art. 66.
                           Documentazione

  1. Il produttore istituisce e aggiorna un sistema di documentazione
basato   su   specifiche,   formule   di  produzione,  istruzioni  di
lavorazione  e  di  imballaggio,  procedure  e registrazioni per ogni
operazione   produttiva   eseguita.   La  documentazione  e'  chiara,
veritiera,  aggiornata.  Il produttore tiene a disposizione procedure
prestabilite  e  condizioni  della  produzione generale e i documenti
specifici alla produzione di ciascun lotto. Tale insieme di documenti
permette  di  ricostruire  l'iter  di  produzione  di ogni lotto e le
modifiche   introdotte   durante   lo   sviluppo   di  un  medicinale
sperimentale.  La  documentazione  sui  lotti  di  un  medicinale  e'
conservata per almeno un anno dalla data di scadenza dei lotti cui si
riferisce  o  per  almeno cinque anni dal rilascio degli attestati di
cui  all'articolo 52,  comma 8, lettera c), se questo termine e' piu'
lungo.  Per i medicinali sperimentali, la documentazione dei lotti e'
conservata   per   almeno  cinque  anni  dal  completamento  o  dalla
sospensione  formale  dell'ultima  sperimentazione  clinica in cui il
lotto  e'  stato  usato.  Il promotore della sperimentazione o, se e'
diverso, il titolare dell'AIC e' responsabile della conservazione dei
documenti  necessari  a  tale autorizzazione ai sensi dell'allegato I
del presente decreto se necessari a un'autorizzazione successiva.
  2.  Se,  in  luogo  di  documenti scritti, si utilizzano sistemi di
documentazione  fotografica,  di  elaborazione  elettronica o d'altro
tipo, il produttore convalida preventivamente i sistemi, provando che
i  dati verranno adeguatamente memorizzati per il periodo previsto. I
dati  memorizzati  da  tali  sistemi  sono  resi disponibili in forma
semplice  e  leggibile  e  forniti  alle autorita' competenti su loro
richiesta.  I  dati  memorizzati  in  forma elettronica sono protetti
contro perdite o danneggiamenti, per esempio mediante metodi quali la
duplicazione  o la produzione di copie di riserva trasferite su altri
sistemi   di   stoccaggio;  e',  inoltre,  conservata  traccia  delle
modifiche apportate ai dati.
                              Art. 67.
                             Produzione

  1.  Le  varie  operazioni  di  produzione  sono  effettuate secondo
istruzioni  e  procedure  prestabilite  e in base alle norme di buona
fabbricazione.  Risorse  adeguate  e  sufficienti  sono  destinate ai
controlli durante la produzione. Deviazioni dalle procedure e difetti
di produzione sono documentati e accuratamente investigati.
  2.  Adeguati  provvedimenti  tecnico-organizzativi  sono  presi per
evitare  contaminazioni crociate e frammischiamenti. Per i medicinali
sperimentali  particolare  attenzione  e' prestata alla manipolazione
dei prodotti durante e dopo ogni operazione di mascheramento.
  3.  Per  i  medicinali, ogni nuova produzione o modifica importante
alla  produzione  di  un medicinale e' convalidata. Fasi critiche dei
processi produttivi formano regolarmente oggetto di nuova convalida.
  4.  Per  i  medicinali  sperimentali  e'  eventualmente convalidato
l'intero  processo di produzione tenendo conto della fase di sviluppo
del  prodotto.  Sono  convalidate almeno le fasi piu' importanti, per
esempio la sterilizzazione. Tutte le fasi di progettazione e sviluppo
del processo produttivo sono minuziosamente documentate.
                              Art. 68.
                        Controllo di qualita'

  1.  Il  produttore  istituisce  e  mantiene un sistema di controllo
della   qualita'  posto  sotto  la  responsabilita'  di  una  persona
adeguatamente  qualificata  e  indipendente  dalla  produzione.  Tale
persona  dispone o puo' accedere a uno o piu' laboratori di controllo
della  qualita' dotati di personale adeguato e di strumenti idonei ad
analizzare e testare le materie prime, i materiali da imballaggio e i
prodotti intermedi e finali.
  2. Per i medicinali, compresi quelli importati da Paesi terzi, puo'
essere    fatto    ricorso    a    laboratori   esterni,   ai   sensi
dell'articolo successivo   e   del   secondo   periodo   del  comma 2
dell'articolo 30.
  3.    Per   i   medicinali   sperimentali,   il   promotore   della
sperimentazione  fa  si'  che  il laboratorio esterno sia conforme ai
requisiti   descritti   nella   domanda   di   autorizzazione   della
sperimentazione,   di   cui   all'articolo 9,  comma 2,  del  decreto
legislativo  24 giugno 2003, n. 211. Quando i prodotti sono importati
da  paesi  terzi, le analisi non sono obbligatorie, ferma restando la
responsabilita'   dell'importatore   di  verificare  che  essi  siano
prodotti  e  controllati secondo standard almeno equivalenti a quelli
previsti dalle normative comunitarie.
  4.  Durante  il  controllo  finale del prodotto finito, prima della
distribuzione o dell'immissione in commercio o dell'utilizzazione per
sperimentazione clinica, il sistema di controllo della qualita' tiene
conto,  oltre  che dei risultati delle analisi, anche di informazioni
essenziali  come  le  condizioni di produzione, i controlli nel corso
del processo, l'esame dei documenti di produzione, la conformita' del
prodotto alle specifiche e dell'imballaggio definitivo.
  5.  I  campioni  di ogni lotto di medicinale finito sono conservati
per  almeno  un  anno  dalla  data  di  scadenza.  Per  i  medicinali
sperimentali,  campioni sufficienti di ogni lotto di prodotto sfuso e
delle  principali  componenti  d'imballaggio  usate per ogni lotto di
prodotto   finito   sono   conservati,   per   almeno  due  anni  dal
completamento o dalla sospensione formale dell'ultima sperimentazione
clinica in cui il lotto e' stato usato, qualunque sia il periodo piu'
lungo.   I  campioni  delle  materie  prime  usate  nel  processo  di
produzione, esclusi solventi, gas o acqua, sono conservati per almeno
due  anni  dal  rilascio  del lotto del medicinale. Tale periodo puo'
essere  abbreviato  se  il periodo di stabilita' della materia prima,
indicato  nella  specifica  che  la  riguarda, e' piu' breve. Tutti i
campioni  sono  tenuti a disposizione delle autorita' competenti. Con
l'approvazione  dell'AIFA possono essere definite altre condizioni di
campionamento  e  di  conservazione  delle  materie prime e di taluni
medicinali quando sono prodotti singolarmente o in piccola quantita',
o il loro immagazzinamento solleva particolari problemi.
                              Art. 69.
                        Appalto di operazioni

  1.  Ogni  operazione di produzione o operazione collegata, affidata
contrattualmente a terzi, forma oggetto di un contratto scritto.
  2.  Il  contratto  definisce  chiaramente  le responsabilita' delle
parti  e  in  particolare l'obbligo dell'appaltatore di rispettare le
norme di buona fabbricazione e il modo in cui la persona qualificata,
responsabile  della  certificazione di ciascun lotto, deve esercitare
le proprie funzioni.
  3.  L'appaltatore  non  puo'  subappaltare alcun lavoro affidatogli
senza una autorizzazione scritta del committente.
  4.  L'appaltatore  rispetta i principi e le linee guida delle norme
di buona fabbricazione e si sottopone alle ispezioni effettuate dalle
autorita'  competenti  di cui all'articolo 53, comma 1, lettera a), e
all'articolo 15 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211.
                              Art. 70.
     Reclami, ritiri del medicinale e smascheramento d'emergenza

  1.  Per  i  medicinali, il produttore mette in opera un sistema che
registra ed esamina i reclami e un sistema efficace di ritiro rapido,
in   qualunque   momento,   dei   medicinali   gia'   nella  rete  di
distribuzione.  Egli  registra  ed  esamina  ogni  reclamo relativo a
difetti  e  informa l'AIFA di tutti i difetti che possono dar luogo a
ritiri  dal  mercato,  ad anormali limitazioni delle forniture e, nei
limiti  del  possibile,  indica i Paesi di destinazione. I ritiri dal
mercato  sono  effettuati  in  conformita'  alle  disposizioni di cui
all'articolo 34, comma 7.
  2. Per i medicinali sperimentali, il produttore istituisce, insieme
al  promotore  della  sperimentazione,  un  sistema  che  registra ed
esamina  i  reclami  e  un  sistema  efficace  di  ritiro  rapido, in
qualunque momento, dei medicinali sperimentali gia' distribuiti. Egli
registra ed esamina ogni reclamo riguardante difetti e informa l'AIFA
di  tutti  i  difetti  che  possono  dar luogo a ritiri o ad anormali
limitazioni  delle  forniture.  Per  i  medicinali  sperimentali sono
indicati  tutti  i  centri  di  sperimentazione  e,  nei  limiti  del
possibile,  anche  i  Paesi  di  destinazione.  In caso di medicinale
sperimentale di cui sia stata rilasciata l'AIC, il produttore di tale
medicinale,  insieme  al  promotore della sperimentazione, informa il
titolare   dell'AIC   di   ogni   possibile  difetto  del  medicinale
autorizzato.
  3.  Se  necessario  ad  accelerare  un ritiro di cui al comma 2, il
promotore  della  sperimentazione  predispone  una  procedura  per lo
smascheramento   urgente   di  medicinali  mascherati.  La  procedura
garantisce  che  l'identita'  del  medicinale mascherato sia rivelata
solo nella misura del necessario.
                              Art. 71.
                            Autoispezione

  1.   In  seno  al  sistema  di  assicurazione  della  qualita',  il
produttore    effettua   ripetute   autoispezioni   per   controllare
l'applicazione  e  il  rispetto  delle norme di buona fabbricazione e
proporre  i  necessari  correttivi.  Le autoispezioni sono registrate
come pure tutti i successivi correttivi.
                              Art. 72.
                            Etichettatura

  1.  L'etichettatura di un medicinale sperimentale deve garantire la
tutela   del   soggetto   e   la   tracciabilita',   deve  consentire
l'identificazione  del medicinale e dello studio clinico e permettere
l'uso adeguato del medicinale sperimentale.
									Titolo V*ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO**
Art. 73. Etichettatura 1. L'imballaggio esterno o, in mancanza dello stesso, il confezionamento primario dei medicinali reca le indicazioni ((e gli strumenti)) seguenti: ((15)) a) la denominazione del medicinale, seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica, aggiungendo se appropriato il termine "prima infanzia", "bambini" o "adulti"; quando il medicinale contiene fino a tre sostanze attive, e solo quando la denominazione e' un nome di fantasia, esso e' seguito dalla denominazione comune; b) la composizione qualitativa e quantitativa in termini di sostanze attive per unita' posologica o, in relazione alla forma farmaceutica, per un dato volume o peso, riportata utilizzando le denominazioni comuni; c) la forma farmaceutica e il contenuto della confezione espresso in peso, volume o unita' posologiche; d) un elenco degli eccipienti, con azione o effetto noti, inclusi nelle linee guida pubblicate a norma dell'articolo 65 della direttiva 2001/83/CE; tuttavia, se si tratta di un prodotto iniettabile o di una preparazione topica o per uso oculare, tutti gli eccipienti devono essere riportati; e) la modalita' di somministrazione e, se necessario, la via di somministrazione; in corrispondenza di tale indicazione deve essere riservato uno spazio su cui riportare la posologia prescritta dal medico; f) l'avvertenza: "Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini"; g) le avvertenze speciali eventualmente necessarie per il medicinale in questione con particolare riferimento alle controindicazioni provocate dalla interazione del medicinale con bevande alcoliche e superalcoliche, nonche' l'eventuale pericolosita' per la guida derivante dall'assunzione dello stesso medicinale; h) il mese e l'anno di scadenza, indicati con parole o numeri; i) le speciali precauzioni di conservazione, se previste; l) se necessarie, le precauzioni particolari da prendere per lo smaltimento del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati dallo stesso, nonche' un riferimento agli appositi sistemi di raccolta esistenti; m) il nome e l'indirizzo del titolare dell'AIC, preceduti dall'espressione "Titolare AIC"; n) il numero dell'AIC; o) il numero del lotto di produzione; p) per i medicinali non soggetti a prescrizione, le indicazioni terapeutiche e le principali istruzioni per l'uso del medicinale; ((p-bis) per i medicinali, diversi dai radiofarmaci, di cui all'articolo 73-bis, commi 1 e 2, bollini, che consentono ai distributori all'ingrosso e ai soggetti autorizzati o legittimati a fornire medicinali al pubblico, di verificare l'autenticita' del medicinale e di identificare le singole confezioni, nonche' un dispositivo che permette di controllare se l'imballaggio esterno e' stato manomesso, in conformita' alle direttive e alle raccomandazioni dell'Unione europea;)) ((15)) q) il regime di fornitura secondo le disposizioni del titolo VI del presente decreto; r) il prezzo al pubblico del medicinale, che, limitatamente ai medicinali di cui all'articolo 96, deve essere indicato in conformita' a quanto stabilito dall'articolo 1, comma 5, del decreto-legge 27 maggio 2005, n. 87, convertito, con modificazioni, dalla legge 26 luglio 2005, n. 149; s) l'indicazione delle condizioni di rimborso da parte del Servizio sanitario nazionale. ((s-bis) l'autenticita' e l'identificazione ai sensi dell'articolo 73-bis, commi 4 e 5.)) ((15)) 2. In aggiunta alle indicazioni previste dal comma 1, sono riportati, previa notifica all'AIFA, il nome e l'indirizzo di chi, in base a uno specifico accordo con il titolare dell'AIC, provvede all'effettiva commercializzazione del medicinale su tutto il territorio nazionale. Tali indicazioni, nonche' eventuali simboli ed emblemi relativi allo stesso distributore, non devono impedire la chiara lettura delle indicazioni, dei simboli e degli emblemi concernenti il titolare AIC. 3. ((Fino a sei anni dopo la data di applicazione degli atti delegati di cui all'articolo 54-bis, paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE, le disposizioni del presente articolo)) lasciano impregiudicate le disposizioni vigenti concernenti l'adozione di sistemi atti a garantire l'autenticita' e la tracciabilita' dei medicinali di cui al decreto del Ministro della sanita' in data ministeriali 2 agosto 2001, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 20 novembre 2001, n. 270 e al decreto del Ministro della salute in data 15 luglio 2004, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 4 gennaio 2005, n. 2, nonche' quelle riguardanti l'etichettatura dei medicinali dispensati a carico del Servizio sanitario nazionale. Il Ministro della salute adotta opportune iniziative dirette ad evitare che l'applicazione delle norme concernenti la bollinatura e la tracciabilita' dei medicinali comporti oneri eccessivi per i medicinali a basso costo. In considerazione delle loro caratteristiche tecniche, i radiofarmaci sono esentati dall'obbligo di apposizione del bollino farmaceutico, disciplinato dal decreto del Ministro della sanita' in data 2 agosto 2001, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 270 del 20 novembre 2001. ((15)) 4. L'AIFA assicura il rispetto delle indicazioni dettagliate previste dall'articolo 65 della direttiva 2001/83/CE, anche per i medicinali autorizzati secondo le disposizioni del regolamento (CE) n. 726/2004. --------------- AGGIORNAMENTO (15) Il D.Lgs. 19 febbraio 2014, n. 17 ha disposto (con l'art. 2, comma 2) che "Le disposizioni necessarie per conformarsi all'articolo 1, comma 1, numero 6), limitatamente all'articolo 51-ter, e numeri 7, 13 e 14, del presente decreto, si applicano al piu' tardi sei anni dopo la data di applicazione degli atti delegati di cui all'articolo 54-bis della direttiva 2001/83/CE".
                             Art. 73-bis 
             (( (Medicinali soggetti a bollinatura). )) 
 
  (( 1. Fatto salvo quanto previsto  dall'articolo  73,  comma  3,  i
medicinali soggetti  a  prescrizione  presentano  i  bollini  di  cui
all'articolo 73, comma 1, lettera p-bis), a  meno  che  non  figurino
nell'elenco  compilato  secondo  la  procedura  di  cui  all'articolo
54-bis, paragrafo 2, lettera b), della direttiva 2001/83/CE. 
  2. Fatto  salvo  quanto  previsto  dall'articolo  73,  comma  3,  i
medicinali non soggetti a prescrizione non presentano  i  bollini  di
cui all'articolo 73, comma 1, lettera p-bis),  a  meno  che,  in  via
d'eccezione, non figurino nell'elenco compilato secondo la  procedura
di cui all'articolo 54-bis, paragrafo 2, lettera b), della  direttiva
2001/83/CE, una volta accertato il rischio di falsificazione. 
  3. L'AIFA  notifica  alla  Commissione  europea  i  medicinali  non
soggetti  a  prescrizione   medica   che   ritiene   a   rischio   di
falsificazione. 
  4.  Fatti  salvi  i  commi  1  e  2,   l'ambito   di   applicazione
dell'identificativo univoco di cui all'articolo 73, comma 1,  lettera
p-bis), e' esteso a  qualsiasi  medicinale  soggetto  a  prescrizione
medica o a rimborso, ai  fini  del  rimborso  medesimo  ovvero  della
farmacovigilanza. Inoltre,  per  i  suddetti  fini,  nonche'  per  la
farmacoepidemiologia, il Ministero  della  salute  e  l'AIFA  possono
avvalersi delle informazioni contenute nel sistema di archivi di  cui
all'articolo  54-bis,  paragrafo  2,  lettera  e),  della   direttiva
2001/83/CE. 
  5. Ai fini della sicurezza dei pazienti, l'ambito  di  applicazione
del sistema di prevenzione delle manomissioni di cui all'articolo 73,
comma 1, lettera p-bis), e' esteso a qualsiasi medicinale. )) ((15)) 
 
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AGGIORNAMENTO (15) 
  Il D.Lgs. 19 febbraio 2014, n. 17 ha disposto (con l'art. 2,  comma
2) che "Le disposizioni necessarie per  conformarsi  all'articolo  1,
comma 1, numero 6), limitatamente all'articolo 51-ter, e numeri 7, 13
e 14, del presente decreto, si applicano al piu' tardi sei anni  dopo
la data di applicazione  degli  atti  delegati  di  cui  all'articolo
54-bis della direttiva 2001/83/CE". 
                              Art. 74.
Etichettatura  per  blister  e  confezionamento  primario  di piccole
                             dimensioni

  1.  I confezionamenti primari diversi da quelli previsti ai commi 2
e 3 recano le indicazioni di cui all'articolo 73.
  2.  Purche'  contenuti  in un imballaggio esterno conforme a quanto
prescritto  dagli  articoli 73 e 79, i confezionamenti primari che si
presentano  sotto  forma  di  blister,  possono limitarsi a recare le
indicazioni seguenti:
    a) la  denominazione  del  medicinale  a  norma dell'articolo 73,
lettera a);
    b) il nome del titolare dell'AIC;
    c) il mese e l'anno di scadenza indicati con parole o numeri;
    d) il numero del lotto di produzione.
  3.  I  confezionamenti  primari di piccole dimensioni, sui quali e'
impossibile  menzionare le informazioni di cui agli articoli 73 e 79,
recano almeno le indicazioni seguenti:
    a) la  denominazione  del  medicinale,  a norma dell'articolo 73,
lettera a), e, se necessario, la via di somministrazione;
    b) la modalita' di somministrazione;
    c) il mese e l'anno di scadenza indicati con parole o numeri;
    d) il numero del lotto di produzione;
    e) il contenuto in peso, in volume o in unita' posologiche.
                              Art. 75.
    Disposizioni particolari a favore di non vedenti e ipovedenti

  1.  Ad  esclusione  dei  medicinali  di  cui agli articoli 92 e 94,
nonche'   di   altre  ipotesi  eventualmente  individuate  a  livello
comunitario,  la  denominazione del medicinale seguita dal dosaggio e
dalla  forma  farmaceutica ed eventuali altre informazioni essenziali
figurano  anche  in  caratteri  Braille  sull'imballaggio esterno. Il
titolare  dell'AIC  garantisce  che il foglio illustrativo e' messo a
disposizione,  su  richiesta  delle  associazioni  dei  pazienti,  in
formati adeguati per i non vedenti e per gli ipovedenti.
  2.  Il  Ministero  della  salute,  d'intesa  con  le rappresentanze
dell'industria  farmaceutica e dei soggetti non vedenti e ipovedenti,
definisce  entro  il  31 dicembre  2006  le modalita' per informare i
soggetti  non  vedenti  e  ipovedenti sul mese e anno di scadenza del
prodotto e eventuali segnali convenzionali per particolari condizioni
d'uso  o di conservazione, da riportare sull'imballaggio esterno o in
un   cartoncino   pieghevole,   o   da  rendere  comunque  facilmente
accessibile ai non vedenti o ipovedenti con altra modalita', inserito
nella confezione.
  3.  Con  decreto del Ministro della salute, con la procedura di cui
al  comma 2,  sono  stabilite  le modalita' di attuazione del secondo
periodo  del  comma 1,  anche  tenendo conto di esperienze volontarie
gia'  poste  in  essere su parte del territorio nazionale. Nelle more
dell'emanazione  del  decreto  ministeriale,  sono osservate le linee
guida emanate dalla Commissione europea.
                              Art. 76.
                   Obbligo del foglio illustrativo

  1.   E'   obbligatorio   includere,  nell'imballaggio  esterno  dei
medicinali,  un  foglio  illustrativo,  salvo il caso in cui tutte le
informazioni  richieste  dagli articoli 74 e 77 figurano direttamente
sull'imballaggio esterno o sul confezionamento primario.
                               Art. 77.
                   Contenuto del foglio illustrativo

    1.  Il foglio illustrativo e' redatto in conformita' al riassunto
  delle  caratteristiche  del  prodotto;  esso  contiene, nell'ordine
  seguente:
      a) per l'identificazione del medicinale:
        1)  la  denominazione  del medicinale, seguita dal dosaggio e
  dalla  forma farmaceutica, ed eventualmente se esso e' indicato per
  prima  infanzia,  bambini  o  adulti; quando il medicinale contiene
  un'unica sostanza attiva e porta un nome di fantasia, deve figurare
  la denominazione comune;
        2)  la  categoria  farmacoterapeutica o il tipo di attivita',
  redatte in termini facilmente comprensibili per il paziente;
      b) le indicazioni terapeutiche;
      c)  una lista delle informazioni da conoscere prima di assumere
  il medicinale:
        1) controindicazioni;
        2) appropriate precauzioni d'uso;
        3)   interazioni  con  altri  medicinali  e  altre  forme  di
  interazione (ad esempio con alcool, tabacco, alimenti), che possono
  influire sull'azione del medicinale;
        4) avvertenze speciali;
      d)  le  istruzioni necessarie e consuete per un uso corretto e,
  in particolare:
        1) posologia;
        2) modo e, se necessario, via di somministrazione;
        3)   frequenza   della   somministrazione,   precisando,   se
  necessario, il momento appropriato in cui il medicinale puo' o deve
  essere  somministrato,  e  all'occorrenza, in relazione alla natura
  del prodotto;
        4) durata del trattamento, se deve essere limitata;
        5)  azioni da compiere in caso di dose eccessiva (ad esempio:
  descrizione  dei  sintomi  di  riconoscimento  e dell'intervento di
  primo soccorso);
        6)  condotta  da  seguire  nel  caso  in cui sia stata omessa
  l'assunzione di una o piu' dosi;
        7)   indicazione,  se  necessario,  del  rischio  di  effetti
  conseguenti alla sospensione del medicinale;
        8)  specifica  raccomandazione  a  rivolgersi  al medico o al
  farmacista   per   ottenere   opportuni  chiarimenti  sull'uso  del
  medicinale;
      e)  una  descrizione  degli effetti indesiderati che si possono
  verificare  con  il  normale  uso  del medicinale e, se necessario,
  delle misure da adottare; il paziente dovrebbe essere espressamente
  invitato  a  comunicare  al  proprio  medico o farmacista qualsiasi
  effetto indesiderato non descritto nel foglio illustrativo;
      f)   un   riferimento   alla   data   di  scadenza  che  figura
  sull'etichetta, seguito dagli elementi sottospecificati:
        1)  un'avvertenza contro l'uso del medicinale successivamente
  a tale data;
        2) all'occorrenza, le precauzioni speciali da prendere per la
  conservazione del medicinale;
        3) all'occorrenza, un'avvertenza relativa a particolari segni
  visibili di deterioramento;
        4)  la  composizione  qualitativa  completa,  in  termini  di
  sostanze attive ed eccipienti, nonche' la composizione quantitativa
  in  termini di sostanze attive, fornite impiegando le denominazioni
  comuni, per ogni presentazione del medicinale;
        5)  la forma farmaceutica e il contenuto in peso, in volume o
  in unita' posologiche, per ogni presentazione del medicinale;
        6) il nome e l'indirizzo del titolare dell'AIC;
        7)  il  nome  e l'indirizzo del produttore ((responsabile del
  rilascio dei lotti));
      g)  quando il medicinale e' autorizzato ai sensi del capo V del
  titolo  III  con  nomi  diversi  negli Stati membri della Comunita'
  europea  interessati, un elenco con il nome autorizzato in ciascuno
  degli Stati membri;
      h)  la  data in cui il foglio illustrativo e' stato revisionato
  l'ultima volta.
    2.  In  aggiunta alle indicazioni previste dal comma 1, e' lecito
  riportare,  ((previa notifica all'AIFA)) , il nome e l'indirizzo di
  chi,  in  base  a  uno  specifico accordo con il titolare dell'AIC,
  provvede  all'effettiva commercializzazione del medicinale su tutto
  il   territorio  nazionale.  Tali  indicazioni,  nonche'  eventuali
  simboli  ed emblemi relativi allo stesso distributore, devono avere
  dimensioni   inferiori   alle   indicazioni,   simboli  ed  emblemi
  concernenti il titolare AIC.
    3. La lista prevista al comma 1, lettera c):
      a)  tiene  conto  della  situazione  particolare di determinate
  categorie  di utilizzatori (bambini, donne in stato di gravidanza o
  che   allattano,   anziani,  pazienti  con  determinate  condizioni
  patologiche);
      b)  menziona all'occorrenza i possibili effetti sulla capacita'
  di guidare un veicolo o di azionare macchinari;
      c)  contiene  l'elenco  di  almeno  tutti gli eccipienti che e'
  importante  conoscere per un uso efficace e sicuro del medicinale e
  che   sono   previsti   nelle   linee   guida  pubblicate  a  norma
  dell'articolo 65 della direttiva 2001/83/CE.
    4.  Il  foglio  illustrativo  riflette  il  risultato di indagini
  compiute  su  gruppi  mirati di pazienti, al fine di assicurare che
  esso e' leggibile, chiaro e di facile impiego.
    5.  L'AIFA  verifica  il  rispetto  della disposizione recata dal
  comma  4  in  occasione del rilascio dell'AIC, nonche' in occasione
  delle   successive  variazioni  che  comportano  una  significativa
  modifica del foglio illustrativo ((,secondo i criteri stabiliti con
  apposita determinazione dell'AIFA)).
                              Art. 78.
Modifiche  dell'etichettatura  e  del foglio illustrativo compatibili
        con il riassunto delle caratteristiche del prodotto.

  1.   Qualunque   proposta  di  modifica  di  un  elemento  relativo
all'etichettatura  o  al  foglio  illustrativo che non presuppone una
variazione  del  riassunto  delle  caratteristiche  del  prodotto, si
intende  approvata  se  l'AIFA non si pronuncia in senso contrario al
progetto di modifica entro novanta giorni dalla data di presentazione
della  domanda. La mancata pronuncia dell'AIFA non esclude, comunque,
la  responsabilita'  anche  penale  del  produttore  e  del  titolare
dell'AIC.
  2.  Il  Ministero  della  salute, su proposta dell'AIFA, sentite le
categorie interessate, individua modalita' per rendere immediatamente
disponibili   al   consumatore  le  modifiche  approvate  del  foglio
illustrativo nei limiti delle risorse umane e strumentali disponibili
a  legislazione vigente e senza nuovi o maggiori oneri per la finanza
pubblica.
                              Art. 79.
                         Segni o pittogrammi

  1.  L'imballaggio  esterno e il foglio illustrativo possono, previa
autorizzazione dell'AIFA, riportare segni o pittogrammi finalizzati a
rendere  piu' esplicite alcune informazioni di cui agli articoli 73 e
77,  comma 1, nonche' altre informazioni compatibili con il riassunto
delle  caratteristiche  del  prodotto,  utili  per  il  paziente,  ad
esclusione di qualsiasi elemento di carattere promozionale.
                               Art. 80. 
                           Lingua utilizzata 
 
  1. Almeno le indicazioni di cui  agli  articoli  73,  77,  79  sono
redatte  in  lingua  italiana  e,  limitatamente  ai  medicinali   in
commercio nella provincia di Bolzano, anche in lingua  tedesca.  Esse
debbono  essere  comunque  compatibili   con   il   riassunto   delle
caratteristiche del prodotto. La versione del foglio illustrativo  in
lingua  tedesca  puo'  essere  resa  disponibile  all'acquirente   in
farmacia  e  nei  punti  vendita   previsti   dall'articolo   5   del
decreto-legge 4 luglio 2006, n. 223, convertito,  con  modificazioni,
dalla legge 4  agosto  2006,  n.  248,  all'atto  della  vendita  del
medicinale secondo modalita' da stabilire con  decreto  del  Ministro
della salute, anche tenendo conto di esperienze volontarie gia' poste
in essere su parte del territorio nazionale. 
  2.  Per  alcuni  medicinali  orfani,  su   domanda   motivata   del
richiedente, l'AIFA  puo'  autorizzare  che  le  indicazioni  di  cui
all'articolo 73 siano redatte soltanto in una delle lingue  ufficiali
della Comunita'. 
  3. L'uso complementare  di  lingue  estere  e'  ammesso  purche'  i
relativi testi siano esattamente corrispondenti a  quelli  in  lingua
italiana. Il titolare dell'AIC del medicinale che  intende  avvalersi
di tale facolta'  deve  darne  preventiva  comunicazione  all'AIFA  e
tenere a disposizione dello stesso la traduzione giurata dei testi in
lingue estere. 
  ((4.  Se  il  medicinale  non  e'  destinato  ad   essere   fornito
direttamente al paziente, oppure laddove sussistano gravi difficolta'
in ordine alla disponibilita' del medicinale, l'AIFA, fatti  salvi  i
provvedimenti ritenuti necessari per  la  salvaguardia  della  salute
umana, puo' dispensare dall'obbligo di riportare  sulle  etichette  e
sul foglio  illustrativo  determinate  indicazioni  e  puo'  altresi'
dispensare pienamente o parzialmente di redigere le  etichette  e  il
foglio illustrativo  in  lingua  italiana  e,  per  i  medicinali  in
commercio nella provincia di Bolzano, anche in lingua tedesca.)) 
                              Art. 81.
Caratteristiche  generali  delle  informazioni  riportate  nel foglio
                 illustrativo e nelle etichettature

  1. Le informazioni di cui al presente titolo sono riportate in modo
da   risultare  facilmente  leggibili,  chiaramente  comprensibili  e
indelebili.
  2.   Il   foglio  illustrativo,  in  particolare,  deve  consentire
all'utilizzatore  di usare correttamente il medicinale, se necessario
ricorrendo all'ausilio di operatori sanitari.
                              Art. 82.
Conseguenze    in    caso    di   inosservanza   delle   disposizioni
            sull'etichettatura e sul foglio illustrativo

  1.  In  caso d'inosservanza delle disposizioni del presente titolo,
l'AIFA,  con  provvedimento  motivato,  intima  al  titolare dell'AIC
l'adeguamento   dell'etichettatura   o   del   foglio   illustrativo,
stabilendo   un   termine  per  l'adempimento.  In  caso  di  mancata
ottemperanza  entro il termine indicato, l'AIFA puo' sospendere l'AIC
del  medicinale  fino  all'adempimento.  La sospensione e' notificata
all'interessato con l'indicazione dei mezzi di ricorso previsti dalla
legislazione  vigente  e  del  termine  entro cui essi possono essere
proposti.
  2. Fermo restando l'obbligo di adeguare l'etichettatura e il foglio
illustrativo  dei  nuovi  lotti  di  produzione alle prescrizioni del
presente  decreto,  le  confezioni  gia'  in  commercio conformi alle
previgenti  disposizioni  possono  essere  vendute  fino alla data di
scadenza,  fatti salvi i provvedimenti adottati a tutela della salute
pubblica.
                              Art. 83.
Disposizioni   particolari   per   l'etichettatura   dei   medicinali
                       contenenti radionuclidi

  1.   L'imballaggio   esterno   ed  il  contenitore  dei  medicinali
contenenti  radionuclidi  sono etichettati in conformita' delle norme
sulla  sicurezza  del  trasporto  dei  materiali  radioattivi emanate
dall'Agenzia    internazionale    dell'energia    atomica.   Inoltre,
l'etichettatura e' conforme ai commi 2 e 3.
  2.  L'etichettatura  del  contenitore  blindato  di protezione deve
riportare   le   indicazioni   richieste   all'articolo 73.   Inoltre
l'etichettatura   del   contenitore   di   protezione  deve  spiegare
chiaramente  tutti  i  codici  usati  sul  flaconcino,  indicando, se
occorre,  per  una  determinata  ora  e  data,  la quantita' totale o
unitaria  di radioattivita' ed il numero di capsule o, per i liquidi,
il numero di millilitri contenuti nel contenitore.
  3.  L'etichettatura  del contenitore deve riportare le informazioni
seguenti:
    a) il  nome  o  il  codice  del medicinale, compreso il nome o il
simbolo chimico del radionuclide;
    b) l'identificazione del lotto e la data di scadenza;
    c) il simbolo internazionale della radioattivita';
    d) il nome e l'indirizzo del produttore;
    e) la quantita' di radioattivita' come specificato al comma 2.
                              Art. 84.
Foglio  illustrativo di radiofarmaci, generatori di radionuclidi, kit
            di radionuclidi, precursori di radionuclidi.

  1.   L'autorita'   competente  verifica  che  nell'imballaggio  dei
radiofarmaci   e   dei  generatori,  dei  kit  e  dei  precursori  di
radionuclidi   sia   allegato   un   foglio  illustrativo  contenente
istruzioni  dettagliate.  Il  testo  di questo foglio illustrativo e'
redatto  in  conformita'  dell'articolo 77.  Esso  riporta inoltre le
precauzioni  che l'operatore e il paziente devono prendere durante la
preparazione   e  la  somministrazione  del  medicinale,  nonche'  le
particolari   precauzioni   da  prendere  per  lo  smaltimento  della
confezione e del contenuto non utilizzato.
                              Art. 85.
Disposizioni particolari per l'etichettatura e il foglio illustrativo
                      di medicinali omeopatici

  1.  Senza  pregiudizio delle disposizioni del comma 2, i medicinali
omeopatici  sono  etichettati  in  conformita'  al  presente titolo e
contraddistinti dall'indicazione della loro natura omeopatica apposta
in caratteri chiari e leggibili.
  2.  L'etichettatura  ed  eventualmente  il  foglio illustrativo dei
medicinali   omeopatici   di   cui   agli  articoli 16  e  20  recano
obbligatoriamente ed esclusivamente le indicazioni seguenti:
    a) Dicitura:  «medicinale omeopatico» in grande evidenza, seguita
dalla frase: «senza indicazioni terapeutiche approvate»;
    b) denominazione  scientifica del ceppo o dei ceppi omeopatici o,
in  mancanza  di questa, la denominazione scientifica del materiale o
dei  materiali  di  partenza  per  preparazioni  omeopatiche  o altra
denominazione   figurante   in  una  farmacopea,  accompagnata  dalla
denominazione  propria  della tradizione omeopatica seguita dal grado
di  diluizione,  espressa con i simboli della farmacopea utilizzata a
norma   dell'articolo 1,   comma 1,   lettera d);  se  il  medicinale
omeopatico   e'   composto   da   due   o   piu'   ceppi  omeopatici,
nell'etichettatura  la  loro  denominazione  scientifica  puo' essere
completata da un nome di fantasia;
    c) nome  e  indirizzo  del  titolare  della  registrazione  e, se
diverso, del produttore;
    d) modalita'   di  somministrazione  e,  se  necessario,  via  di
somministrazione;
    e) mese e anno di scadenza indicati con parole o numeri;
    f) forma farmaceutica;
    g) contenuto  della  confezione,  in  peso, volume o in unita' di
somministrazione;
    h) eventuali   precauzioni   particolari   da   prendere  per  la
conservazione del medicinale;
    i) avvertenza speciale, se il medicinale lo richiede;
    l) numero del lotto di produzione;
    m) numero di registrazione;
    n) un'avvertenza  all'utilizzatore  di  consultare un medico se i
sintomi persistono;
    o) prezzo del medicinale;
    p) dicitura:  «medicinale  non  a  carico  del Servizio sanitario
nazionale».
                              Art. 86.
Aggiornamento  delle  disposizioni  sull'etichettatura  e  sul foglio
                            illustrativo

  1.  Le  disposizioni  del  presente  titolo riguardanti i contenuti
dell'etichettatura  e  del foglio illustrativo dei medicinali possono
essere  aggiornati  su proposta o previa consultazione dell'AIFA, con
decreto  del  Ministro della salute, in conformita' alle disposizioni
comunitarie.
									Titolo VI*CLASSIFICAZIONE DEI MEDICINALI AI FINI DELLA FORNITURA**
Art. 87. Classi dei medicinali ai fini della fornitura 1. All'atto del rilascio dell'AIC o successivamente, previa nuova valutazione dell'AIFA, anche su istanza del richiedente, i medicinali sono classificati in una o piu' delle seguenti categorie: a) medicinali soggetti a prescrizione medica; b) medicinali soggetti a prescrizione medica da rinnovare volta per volta; c) medicinali soggetti a prescrizione medica speciale; d) medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, comprendenti: 1) medicinali vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti; 2) medicinali utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in ambiente ad esso assimilabile; 3) medicinali utilizzabili esclusivamente dallo specialista; e) medicinali non soggetti a prescrizione medica comprendenti: 1) medicinali da banco o di automedicazione; 2) restanti medicinali non soggetti a prescrizione medica.
                               Art. 88.
               Medicinali soggetti a prescrizione medica

    1. I medicinali sono soggetti a prescrizione medica quando:
      a)    possono    presentare   un   pericolo,   direttamente   o
  indirettamente,  anche  in  condizioni normali di utilizzazione, se
  sono usati senza controllo medico;
      b) sono utilizzati spesso, e in larghissima misura, in modo non
  corretto  e,  di  conseguenza, con rischio di un pericolo diretto o
  indiretto per la salute;
      c)  contengono  sostanze  o  preparazioni  di  sostanze  la cui
  attivita' o le cui reazioni avverse richiedono ulteriori indagini;
      d)  sono destinati ad essere somministrati per via parenterale,
  fatte  salve  le eccezioni stabilite dal Ministero della salute, su
  proposta o previa consultazione dell'AIFA.
    2.  I  medicinali  di  cui  al  comma  1,  quando  non  hanno  le
  caratteristiche dei medicinali previsti dagli articoli 89, 92 e 94,
  devono recare sull'imballaggio esterno o, in mancanza dello stesso,
  sul   confezionamento   primario  la  frase:  "Da  vendersi  dietro
  presentazione di ricetta medica".
    ((2-bis.  Il  Ministro  della  salute,  con  proprio  decreto  da
  adottarsi   entro  il  29  febbraio  2008,  previa  intesa  con  la
  Conferenza  permanente per i rapporti con lo Stato, le regioni e le
  province  autonome  di  Trento e di Bolzano, sentite le Federazioni
  degli  ordini professionali dei farmacisti e dei medici, nonche' le
  organizzazioni   sindacali  delle  farmacie  pubbliche  e  private,
  individua  le  condizioni  che consentono al farmacista, in caso di
  estrema  necessita'  e  urgenza,  di  consegnare  al cliente che ne
  faccia  richiesta, in assenza di prescrizione medica, un medicinale
  disciplinato dal comma 2 o dall'articolo 89.))
    3. La ripetibilita' della vendita di medicinali di cui al comma 2
  e'  consentita,  salvo diversa indicazione del medico prescrivente,
  per  un periodo non superiore a sei mesi a partire dalla data della
  compilazione  della ricetta e comunque per non piu' di dieci volte.
  L'indicazione  da  parte  del  medico  di  un  numero di confezioni
  superiori  all'unita'  esclude la ripetibilita' della vendita. Sono
  in  ogni  caso  fatte  salve le diverse prescrizioni stabilite, con
  riferimento  a particolari tipologie di medicinali, con decreto del
  Ministro della salute.
                              Art. 89.
Medicinali  soggetti  a  prescrizione  medica  da rinnovare volta per
                                volta

  1. Sono soggetti a prescrizione medica da rinnovare volta per volta
i  medicinali  che,  presentando  una  o  piu'  delle caratteristiche
previste  dall'articolo 88,  comma 1,  possono determinare, con l'uso
continuato,  stati  tossici  o  possono  comportare, comunque, rischi
particolarmente elevati per la salute.
  2.  I  medicinali  di cui al comma 1 devono recare sull'imballaggio
esterno  o, in mancanza dello stesso, sul confezionamento primario la
frase   «Da   vendersi   dietro   presentazione   di  ricetta  medica
utilizzabile una sola volta».
  3.  Le  ricette  mediche  relative  ai medicinali di cui al comma 1
hanno validita' limitata a trenta giorni; esse devono essere ritirate
dal  farmacista,  che e' tenuto a conservarle per sei mesi, se non le
consegna all'autorita' competente per il rimborso del prezzo a carico
del  Servizio sanitario nazionale. Decorso tale periodo il farmacista
distrugge  le  ricette  con  modalita' atte ad escludere l'accesso di
terzi ai dati in esse contenuti.
  4.  Il  medico  e'  tenuto  ad  indicare  sulla  ricetta relativa a
medicinali  disciplinati  dal presente articolo il codice fiscale del
paziente;  nei casi in cui disposizioni di carattere speciale esigono
la riservatezza dei trattamenti, si applicano le relative procedure.
  5.  La ricetta, che deve comunque contenere, stampata o apposta con
timbro,  la  chiara  indicazione  del  medico  prescrivente  e  della
struttura  da  cui  lo stesso dipende, non ha validita' ove sia priva
degli  elementi  di cui al comma 4 ovvero della data, della firma del
medico e dei dati relativi alla esenzione.
                              Art. 90.
         Medicinali soggetti a prescrizione medica speciale

  1.  I  medicinali  soggetti  a  prescrizione medica speciale sono i
medicinali  per  i  quali  il  testo  unico delle leggi in materia di
disciplina  degli  stupefacenti  e  sostanze psicotrope, prevenzione,
cura  e  riabilitazione  dei  relativi  stati  di  tossicodipendenza,
approvato con decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990,
n.  309,  e successive modificazioni, prevede specifiche modalita' di
distribuzione e prescrizione.
  2.  Ferma  restando  la  disciplina  del  testo unico richiamato al
comma 1, i medicinali soggetti a prescrizione medica speciale possono
essere  sottoposti  anche  ad altre limitazioni previste dal presente
decreto e dalle disposizioni che ne assicurano l'attuazione.
                              Art. 91.
        Medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa

  1.  I  medicinali  soggetti a prescrizione medica limitativa sono i
medicinali  la  cui prescrizione o la cui utilizzazione e' limitata a
taluni   medici  o  a  taluni  ambienti,  in  conformita'  di  quanto
disciplinato dagli articoli 92, 93 e 94.
                              Art. 92. 
Medicinali utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero  o  in
                   strutture ad esso assimilabili 
 
  1. I medicinali utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero
sono i medicinali che, per le caratteristiche farmacologiche,  o  per
innovativita', per modalita' di somministrazione o per  altri  motivi
di tutela della salute pubblica, non  possono  essere  utilizzati  in
condizioni  di  sufficiente  sicurezza  al  di  fuori  di   strutture
ospedaliere. 
  2. Tenuto conto delle caratteristiche dei medicinali,  l'AIFA  puo'
stabilire che l'uso dei medicinali previsti dal comma 1 e' limitato a
taluni centri ospedalieri o, invece, e' ammesso anche nelle strutture
di ricovero a carattere privato. 
  3. I medicinali disciplinati dal presente  articolo  devono  recare
sull'imballaggio   esterno   o,   in   mancanza   di   questo,    sul
confezionamento primario le  frasi:  «Uso  riservato  agli  ospedali.
Vietata la vendita al pubblico». Nelle ipotesi previste dal  comma  2
la prima frase e' modificata in rapporto all'impiego autorizzato  del
medicinale. 
  4. I medicinali disciplinati dal presente articolo sono forniti dai
produttori e dai grossisti direttamente alle strutture autorizzate  a
impiegarli  o  agli  enti  da  cui  queste  dipendono  ((ovvero  alle
farmacie)). 
                              Art. 93.
Medicinali   vendibili   al   pubblico   su  prescrizione  di  centri
                    ospedalieri o di specialisti

  1.  I  medicinali  vendibili  al pubblico su prescrizione di centri
ospedalieri   o   di  specialisti  sono  i  medicinali  che,  sebbene
utilizzabili  anche  in  trattamenti  domiciliari,  richiedono che la
diagnosi  sia  effettuata  in  ambienti  ospedalieri  o in centri che
dispongono di mezzi di diagnosi adeguati, o che la diagnosi stessa e,
eventualmente,  il  controllo  in corso di trattamento sono riservati
allo specialista.
  2.  I  medicinali  di cui al comma 1 devono recare sull'imballaggio
esterno  o, in mancanza di questo, sul confezionamento primario, dopo
le frasi: «Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica», o «Da
vendersi dietro presentazione di ricetta medica utilizzabile una sola
volta»,  la  specificazione  del  tipo  di struttura o di specialista
autorizzato alla prescrizione.
                              Art. 94.
      Medicinali utilizzabili esclusivamente dallo specialista

  1.  I  medicinali  utilizzabili esclusivamente dallo specialista in
ambulatorio   sono   i   medicinali  che,  per  loro  caratteristiche
farmacologiche  e  modalita'  di  impiego,  sono  destinati ad essere
utilizzati   direttamente   dallo   specialista   durante  la  visita
ambulatoriale.
  2.  Lo  specialista puo' utilizzare un medicinale di cui al comma 1
presso  il  domicilio  del  paziente, soltanto se la somministrazione
dello stesso non necessita di particolari attrezzature ambulatoriali.
  3.  I  medicinali  disciplinati dal presente articolo devono recare
sull'imballaggio    esterno   o,   in   mancanza   di   questo,   sul
confezionamento   primario   le  frasi:  «Uso  riservato  a...»,  con
specificazione   dello   specialista   autorizzato   all'impiego  del
medicinale, e «Vietata la vendita al pubblico».
  4.  I  medicinali disciplinati dal presente articolo possono essere
forniti  dai produttori e dai grossisti direttamente agli specialisti
autorizzati ad impiegarli.
                              Art. 95.
Accertamenti   sull'osservanza   delle  disposizioni  in  materia  di
                           classificazione

  1. Le ASL verificano a campione il rispetto da parte dei farmacisti
delle  disposizioni  del presente titolo, informando dell'esito della
verifica il Ministero della salute e l'AIFA.
                              Art. 96.
               Medicinali non soggetti a prescrizione

      1. I medicinali non soggetti a prescrizione sono quelli che non
rispondono ai criteri di cui agli articoli da 88 a 94.
      2.  Il  farmacista  puo' dare consigli al cliente ((. . .)) sui
medicinali  di  cui  al comma 1. Gli stessi medicinali possono essere
oggetto  di  pubblicita'  presso  il  pubblico  se  hanno i requisiti
stabiliti dalle norme vigenti in materia e purche' siano rispettati i
limiti e le condizioni previsti dalle stesse norme.
      3.  Se  il medicinale e' classificato nella classe c-bis di cui
all'articolo  8,  comma  10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537, in
etichetta   deve   essere   riportata   la  dicitura  "medicinale  di
automedicazione".   Nei  rimanenti  casi  deve  essere  riportata  la
dicitura   "medicinale  non  soggetto  a  prescrizione  medica".  ((I
medicinali  di automedicazione di cui al primo periodo possono essere
oggetto  di  accesso  diretto  da parte dei clienti in farmacia e nei
punti  vendita  previsti  dall'articolo  5 del decreto-legge 4 luglio
2006,  n.  223,  convertito,  con modificazioni, dalla legge 4 agosto
2006, n. 248.))
      4.  L'imballaggio  esterno dei medicinali previsti dal presente
articolo, reca un bollino di riconoscimento che ne permette la chiara
individuazione  da  parte  del  consumatore,  conforme al decreto del
Ministro  della  salute  in  data  1° febbraio 2002, pubblicato nella
Gazzetta  Ufficiale  della  Repubblica italiana n. 33 dell'8 febbraio
2002.
                              Art. 97.
Pubblicazione  dell'elenco  dei medicinali secondo la classificazione
                       ai fini della fornitura

  1.  Entro  il  mese  di febbraio  di ogni anno, l'AIFA procede alla
pubblicazione  nella  Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana di
tutti   i   medicinali  dei  quali  e'  autorizzata  l'immissione  in
commercio, con la specificazione per ciascuno di essi della classe di
appartenenza prevista dal presente titolo.
  2.  Ogni anno l'AIFA comunica alla Commissione europea e agli altri
Stati   membri   della   Comunita'  europea  le  modifiche  apportate
all'elenco  di  cui  al  comma 1,  limitatamente ai medicinali la cui
fornitura   e'   soggetta   all'obbligo   di   prescrizione   medica,
precisandone la classificazione.
                              Art. 98.
    Tutela delle prove e delle sperimentazioni finalizzate ad una
                   modifica della classificazione

  1.  Quando  una  modifica della classificazione di un medicinale e'
stata  autorizzata  in  base  a  prove  precliniche o sperimentazioni
cliniche  significative,  l'AIFA,  per  un  anno  dalla  data di tale
autorizzazione,   non   tiene  conto  di  tali  prove  precliniche  o
sperimentali  ai  fini dell'esame della domanda di classificazione di
un  altro  medicinale  a  base  della  stessa  sostanza presentata da
diverso richiedente o titolare.
                             Art. 98-bis
   (( (Sperimentazioni sulle modalita' di fornitura dei medicinali)

    1. Il Ministero della salute puo' autorizzare, previo parere
  favorevole   della   regione   interessata,  sperimentazioni  sulle
modalita'  di fornitura di medicinali in deroga alle disposizioni del
presente   titolo,   stabilendo   comunque  condizioni  e  limiti  da
rispettare  ai  fini  della  tutela  della salute pubblica. Il parere
favorevole  delle  regioni  si  intende  comunque acquisito trascorsi
trenta giorni dalla richiesta del Ministero della salute.))
									Titolo VII*DISTRIBUZIONE ALL'INGROSSO DI MEDICINALI**
Art. 99. Ambito di applicazione 1. Il presente titolo disciplina la distribuzione all'ingrosso dei medicinali per uso umano, nonche' delle ((sostanze attive)). 2. L'attivita' di distribuzione all'ingrosso sul territorio nazionale di medicinali puo' riguardare unicamente medicinali per cui e' stata rilasciata una AIC ai sensi del presente decreto o del regolamento (CE) n. 726/2004. 3. Qualsiasi distributore, che non sia il titolare dell'AIC, il quale intende importare un medicinale da un altro Stato membro ne da' comunicazione al titolare dell'AIC, al Ministero della salute e all'AIFA almeno quarantacinque giorni prima di provvedere alla distribuzione di detto medicinale. ((3-bis. Il Ministero della salute, con proprio decreto, su proposta dell'AIFA, fissa una tariffa che deve essere corrisposta per l'esame della notifica di cui al comma 3, limitatamente ai medicinali per i quali non e' stata rilasciata un'autorizzazione ai sensi del regolamento (CE) n. 726/2004. 3-ter. Per quanto riguarda i medicinali per i quali e' stata rilasciata un'autorizzazione ai sensi del regolamento (CE) n. 726/2004, il distributore presenta la comunicazione, ai sensi del comma 3, al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e all'EMA.))
                              Art. 100 
    Autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso dei medicinali 
 
      1. La distribuzione all'ingrosso di medicinali  e'  subordinata
al possesso di un'autorizzazione rilasciata  dalla  regione  o  dalla
provincia  autonoma  ovvero   dalle   altre   autorita'   competenti,
individuate  dalla  legislazione  delle  regioni  o  delle   province
autonome. ((Tale autorizzazione precisa per quali  locali,  stabiliti
sul loro territorio, e' valida.)) 
      1-bis. I farmacisti e le societa' di  farmacisti,  titolari  di
farmacia ai sensi dell'articolo 7 della legge  8  novembre  1991,  n.
362, nonche' le societa' che  gestiscono  farmacie  comunali  possono
svolgere attivita' di distribuzione all'ingrosso dei medicinali,  nel
rispetto  delle  disposizioni  del  presente  titolo.  Parimenti   le
societa' che svolgono  attivita'  di  distribuzione  all'ingrosso  di
medicinali possono svolgere  attivita'  di  vendita  al  pubblico  di
medicinali attraverso la gestione di farmacie comunali. 
      1-ter.  E'  fatto  divieto  al  produttore  e  al  distributore
all'ingrosso di praticare, senza giustificazione, nei  confronti  dei
dettaglianti condizioni diverse da  quelle  preventivamente  indicate
nelle condizioni generali di contratto. 
      2. COMMA ABROGATO DAL D.L. 4 LUGLIO 2006, N.  223,  CONVERTITO,
CON MODIFICAZIONI DALLA L. 4 AGOSTO 2006, N. 248. 
      3. L'autorizzazione di cui al  comma  1  non  e'  richiesta  se
l'interessato e'  in  possesso  dell'autorizzazione  alla  produzione
prevista  dall'articolo  50  a  condizione   che   la   distribuzione
all'ingrosso  e'  limitata  ai  medicinali,  comprese  le  ((sostanze
attive)), oggetto di tale autorizzazione. 
      4. Il possesso dell'autorizzazione ad esercitare l'attivita' di
grossista  di  medicinali  non  dispensa  dall'obbligo  di  possedere
l'autorizzazione alla produzione ottenuta in  conformita'  al  titolo
IV, e di rispettare le condizioni stabilite al riguardo, anche quando
l'attivita' di produzione o di importazione e' esercitata a titolo di
attivita' collaterale. 
      4-bis. Sono fatti salvi gli  effetti  degli  affidamenti  della
gestione delle farmacie comunali a societa' che svolgono attivita' di
distribuzione all'ingrosso di medicinali,  nonche'  dell'acquisizione
da parte di tali societa' di partecipazioni in  societa'  affidatarie
della gestione di farmacie comunali, effettuati prima della  data  di
entrata in vigore del presente decreto legislativo. 
      5. E' esclusa dall'ambito di applicazione del  presente  titolo
l'attivita' di intermediazione del  commercio  all'ingrosso  che  non
comporta acquisto o cessione di medicinali all'ingrosso. 
      6.  Le  bombole  e  gli  altri  contenitori  di  ossigeno,   ed
eventualmente di altri gas medicinali da individuarsi con decreto del
Ministro  della  salute,  possono  essere  forniti  direttamente   al
domicilio dei pazienti, alle condizioni stabilite dalle  disposizioni
regionali. 
                               Art. 101. 
       Requisiti richiesti per l'ottenimento dell'autorizzazione 
 
  1. Per ottenere l'autorizzazione, il richiedente deve soddisfare le
condizioni seguenti: 
    a) disporre di locali, di installazioni e di attrezzature idonei,
sufficienti  a  garantire  una  buona  conservazione  e   una   buona
distribuzione dei medicinali; 
    b)  disporre  di  adeguato  personale  nonche'  di  una   persona
responsabile, in possesso del diploma di  laurea  in  farmacia  o  in
chimica  o  in  chimica  e  tecnologia  farmaceutiche  o  in  chimica
industriale, che non abbia riportato condanne penali per reati contro
il patrimonio o comunque connessi  al  commercio  di  medicinali  non
conforme alle disposizioni del presente decreto, ne' condanne  penali
definitive di almeno due anni per delitti non colposi; 
    c) impegnarsi a rispettare gli obblighi cui e' soggetto  a  norma
dell'articolo 104. 
  2. La persona responsabile di cui alla lettera b) del comma  1  ((e
di cui  al  comma  2-bis))  deve  svolgere  la  propria  attivita'  a
carattere continuativo nella sede indicata nell'autorizzazione con un
orario compatibile  con  le  necessita'  derivanti  dalle  dimensioni
dell'attivita'  di  distribuzione  espletata.   ((Con   decreto   del
Presidente del Consiglio dei  Ministri,  su  proposta  del  Ministero
della  salute,  sentita  l'AIFA,  possono  essere  stabilite,  per  i
depositi che  trattano  esclusivamente  gas  medicinali,  deroghe  al
disposto di cui al primo periodo.)) 
  ((2-bis. In deroga a quanto disposto dai commi 1 e 2,  le  funzioni
di persona responsabile di depositi che trattano  esclusivamente  gas
medicinali possono essere svolte dal soggetto che possieda almeno uno
dei seguenti requisiti: 
    a) abbia conseguito una laurea specialistica, di cui  al  decreto
del  Ministro  dell'universita'  e  della   ricerca   scientifica   e
tecnologica 3 novembre 1999, n. 509, o una laurea magistrale, di  cui
al decreto del Ministro  dell'istruzione,  dell'universita'  e  della
ricerca 22 ottobre 2004, n. 270, appartenente a una delle  classi  di
seguito specificate: 
      I. classe  LM-8  Classe  dei  corsi  di  laurea  magistrale  in
biotecnologie industriali; 
      II. classe LM-9  Classe  dei  corsi  di  laurea  magistrale  in
biotecnologie mediche, veterinarie e farmaceutiche; 
      III. classe LM-21 Classe dei  corsi  di  laurea  magistrale  in
ingegneria chimica; 
    b) abbia conseguito una laurea di cui  al  decreto  del  Ministro
dell'universita' e della ricerca scientifica e tecnologica 3 novembre
1999,  n.  509,  e   al   decreto   del   Ministro   dell'istruzione,
dell'universita'  e  della  ricerca  22   ottobre   2004,   n.   270,
appartenente a una delle classi di seguito specificate, a  condizione
che siano stati superati gli  esami  di  chimica  farmaceutica  e  di
legislazione farmaceutica: 
      I. classe L-2 Classe dei corsi di laurea in biotecnologie; 
      II. classe  L-9  Classe  dei  corsi  di  laurea  in  ingegneria
industriale; 
      III. classe L-27 Classe  dei  corsi  di  laurea  in  scienze  e
tecnologie chimiche; 
      IV. classe L-29  Classe  dei  corsi  di  laurea  in  scienze  e
tecnologie farmaceutiche; 
    c) abbia svolto, per almeno cinque anni, anche non  continuativi,
successivamente all'entrata in  vigore  del  decreto  legislativo  30
dicembre 1992, n. 538, funzioni di direttore tecnico di magazzino  di
distribuzione all'ingrosso o di deposito di gas medicinali; 
  2-ter. Sono comunque fatte salve le situazioni regolarmente in atto
alla data di entrata in vigore della presente disposizione, anche  in
mancanza dei requisiti previsti dal comma 1, lettera b), e dal  comma
2-bis). )) 
  3. La responsabilita' di piu' magazzini  appartenenti  allo  stesso
titolare  puo'  essere  affidata  a  una  stessa   persona,   purche'
l'attivita' da questa svolta in ciascun magazzino sia compatibile con
quanto previsto al comma 2. 
                              Art. 102.
       Distribuzione all'ingrosso esercitata in piu' magazzini

  1.  Per  esercitare  la  distribuzione  all'ingrosso  mediante piu'
magazzini,   dislocati  in  differenti  regioni,  l'interessato  deve
ottenere  distinte  autorizzazioni,  inoltrando  domanda  a  ciascuna
autorita' competente.
                              Art. 103. 
           (( Procedura di autorizzazione e ispezioni. )) 
 
  1. Entro  novanta  giorni  dalla  presentazione  della  domanda  di
autorizzazione,  l'autorita'  competente   comunica   all'interessato
l'esito della stessa. Se i dati  forniti  dall'interessato  non  sono
sufficienti  a  dimostrare  il  rispetto  delle  condizioni  previste
dall'articolo 101, la stessa autorita' puo' richiedere le  necessarie
integrazioni; in tale caso il termine di novanta  giorni  e'  sospeso
fino alla presentazione dei dati complementari richiesti. 
  2. L'autorizzazione, da rilasciarsi previa ispezione del magazzino,
deve specificare: 
    a) la sede del magazzino; 
    b)  le  generalita'  della   persona   responsabile,   ai   sensi
dell'articolo 101; 
    c) i medicinali o  il  tipo  di  medicinali  che  possono  essere
oggetto dell'attivita' di distribuzione  all'ingrosso,  in  relazione
alle attrezzature di cui dispone il magazzino; 
    d) il territorio  geografico  entro  il  quale  il  grossista  ha
dichiarato di essere in grado di operare nel  rispetto  del  disposto
del comma 2 dell'articolo 105. 
  3. Contemporaneamente alla  notifica  all'interessato,  l'autorita'
competente provvede ad inviare copia dell'autorizzazione al Ministero
della salute. 
  4. In caso di diniego dell'autorizzazione, che deve essere in  ogni
caso motivato, sono comunicati agli interessati i  mezzi  di  ricorso
previsti dalla legislazione in vigore  e  il  termine  entro  cui  il
ricorso puo' essere proposto. 
  ((4-bis. L'ispezione di cui all'alinea del  comma  2  e'  reiterata
dopo l'autorizzazione. Dopo ogni ispezione, l'autorita' competente di
cui all'articolo 100, comma 1, redige  un  verbale  sul  rispetto  da
parte dell'interessato dei principi e degli orientamenti sulle  buone
pratiche di distribuzione di cui all'articolo 110.  Il  contenuto  di
tale  verbale  e'  comunicato  all'interessato  che  puo'  presentare
osservazioni. Entro novanta giorni e' rilasciata la certificazione se
sono rispettati i suddetti principi e orientamenti. 
  4-ter.  Copia  della  certificazione  di  cui  al  comma  4-bis  e'
trasmessa al Ministero  della  salute  che  provvede  a  inserire  le
pertinenti informazioni nella banca dati dell'Unione europea  di  cui
all'articolo 53, comma 9. 
  4-quater. Il Ministero della salute,  in  cooperazione  con  l'EMA,
definisce la forma e il contenuto dell'autorizzazione, del verbale di
ispezione, nonche' della certificazione di cui al presente  articolo,
ai quali si uniformano le autorita' territoriali competenti.)). 
                              Art. 104. 
        Obblighi e facolta' del titolare dell'autorizzazione 
 
  1. Il titolare dell'autorizzazione alla distribuzione  all'ingrosso
dei medicinali e' tenuto a: 
    a) rendere i locali, le installazioni e le  attrezzature  di  cui
all'articolo 101, comma 1, lettera a), accessibili  in  ogni  momento
agli agenti incaricati di ispezionarli; 
    b)  approvvigionarsi  di  medicinali  unicamente  da  persone   o
societa' che possiedono  esse  stesse  l'autorizzazione  ovvero  sono
esonerate dall'obbligo di  possederla  ai  sensi  dell'articolo  100,
comma 3; tale obbligo riguarda  anche  le  forniture  provenienti  da
altri  Paesi  della  Comunita'  europea,   compatibilmente   con   le
legislazioni ivi vigenti; 
    c) fornire medicinali unicamente a persone, societa' o  enti  che
possiedono   essi   stessi   l'autorizzazione   alla    distribuzione
all'ingrosso di medicinali, ovvero sono autorizzati  o  abilitati  ad
altro titolo ad approvvigionarsi di medicinali; 
    ((c-bis)  accertare  che   i   medicinali   ricevuti   non   sono
falsificati,  verificando  i   bollini   riportati   sull'imballaggio
esterno, conformemente alle disposizioni degli atti delegati  di  cui
all'articolo 54-bis, paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE;)) 
    d)  possedere  un  piano  d'emergenza  che  assicura  l'effettiva
applicazione di qualsiasi  azione  di  ritiro  dal  mercato  disposta
dall'AIFA o avviata in cooperazione con il produttore o  il  titolare
dell'AIC del medicinale in questione; 
    (( e) conservare una documentazione sotto forma di fatture  degli
acquisti e delle vendite, oppure sotto forma computerizzata  o  sotto
qualsiasi altra  forma  idonea,  che  riporta,  per  ogni  operazione
relativa a medicinali ricevuti, spediti od  oggetto  di  brokeraggio,
almeno le informazioni seguenti: 
      1) la data; 
      2) la denominazione del medicinale; 
      3) il quantitativo ricevuto, fornito od oggetto di brokeraggio; 
      4) il nome e l'indirizzo del fornitore o  del  destinatario,  a
seconda dei casi; 
      5) numero di lotto per ogni operazione di entrata; detto numero
deve essere indicato nella bolla di consegna della merce  fornita  al
grossista; 
      6) il numero di lotto dei medicinali in uscita  od  oggetto  di
brokeraggio, almeno per i prodotti che presentano i  bollini  di  cui
all'articolo 73, comma 1, lettera p-bis); )) 
    f) tenere la documentazione di cui alla lettera e) a disposizione
delle autorita' competenti, ai fini di ispezione, per un  periodo  di
cinque anni; 
    g) avvalersi, sia in fase di approvvigionamento, sia in  fase  di
distribuzione dei medicinali, di mezzi idonei a garantire la corretta
conservazione degli  stessi  durante  il  trasporto,  nell'osservanza
delle norme  tecniche  eventualmente  adottate  dal  Ministero  della
salute, assicurandone l'osservanza anche da parte di terzi; 
    h) rispondere ai principi e alle linee guida in materia di  buona
pratica di  distribuzione  dei  medicinali  di  cui  al  decreto  del
Ministro della sanita'  in  data  6  luglio  1999,  pubblicato  nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n.  190  del  14  agosto
1999; 
    ((h-bis)  istituire  un  sistema  di  qualita'  che  precisa   le
responsabilita', i processi e le misure di gestione  del  rischio  in
relazione alle sue attivita'; 
    h-ter)  informare  immediatamente  la  regione  o  la   provincia
autonoma  territorialmente  competente,   che   ne   da'   tempestiva
comunicazione all'AIFA e al  Ministero  della  salute  in  ordine  ai
medicinali ricevuti o proposti  che  identifica  come  falsificati  o
sospetta che sono stati falsificati e, se del caso, informarne  anche
il titolare dell'AIC;)) 
    i) assolvere agli obblighi previsti dall'articolo 105. 
  ((1-bis. Ai fini del comma 1, lettera b),  se  l'approvvigionamento
del medicinale avviene: 
    a)  presso  un  altro  distributore  all'ingrosso,   i   titolari
dell'autorizzazione di distribuzione all'ingrosso  devono  verificare
che il distributore all'ingrosso da cui si sono riforniti rispetta  i
principi e gli orientamenti sulle norme di buona distribuzione.  Cio'
comprende  la  verifica  del   possesso   di   un'autorizzazione   di
distribuzione all'ingrosso; 
    b)   presso   il   produttore   o   l'importatore,   i   titolari
dell'autorizzazione di distribuzione all'ingrosso  devono  verificare
che il produttore o l'importatore e'  titolare  di  un'autorizzazione
alla produzione; 
    c)  tramite  brokeraggio,  i  titolari   dell'autorizzazione   di
distribuzione all'ingrosso dei medicinali devono  verificare  che  il
broker  interessato  soddisfa  i  requisiti  stabiliti  dal  presente
decreto.)) 
                              Art. 105 
             Dotazioni minime e fornitura dei medicinali 
 
  1.  Fatta  eccezione  per  chi  importa  medicinali   e   per   chi
distribuisce esclusivamente ((sostanze attive)) o  gas  medicinali  o
medicinali disciplinati dagli articoli 92 e 94  ovvero  dall'articolo
96 , o medicinali di cui detiene l'AIC o la concessione  di  vendita,
il titolare dell'autorizzazione alla  distribuzione  all'ingrosso  e'
tenuto a detenere almeno: 
    a) i medicinali di cui alla tabella 2  allegata  alla  farmacopea
ufficiale della Repubblica italiana; 
    b) il novanta per cento dei medicinali  in  possesso  di  un'AIC,
inclusi i medicinali omeopatici autorizzati  ai  sensi  dell'articolo
18; tale percentuale deve essere  rispettata  anche  nell'ambito  dei
soli medicinali generici. L'obbligo  di  chi  commercia  all'ingrosso
farmaci di detenere almeno il  90  per  cento  delle  specialita'  in
commercio non si applica ai medicinali  non  ammessi  a  rimborso  da
parte del servizio sanitario nazionale, fatta salva  la  possibilita'
del rivenditore al dettaglio di rifornirsi presso altro grossista. 
  2. Il titolare di un'AIC di un medicinale e i distributori di  tale
medicinale immesso effettivamente sul mercato assicurano, nei  limiti
delle loro responsabilita', forniture appropriate e continue di  tale
medicinale alle farmacie e  alle  persone  autorizzate  a  consegnare
medicinali in modo da soddisfare le esigenze dei pazienti. 
  3. La fornitura alle farmacie,  anche  ospedaliere,  o  agli  altri
soggetti autorizzati a fornire medicinali al pubblico, ivi compresi i
punti  vendita   di   medicinali   previsti   dall'articolo   5   del
decreto-legge 4 luglio 2006, n. 223, convertito,  con  modificazioni,
dalla legge  4  agosto  2006,  n.  248,  dei  medicinali  di  cui  il
distributore e' provvisto deve avvenire con la massima  sollecitudine
e,  comunque,  entro  le  dodici  ore  lavorative   successive   alla
richiesta, nell'ambito territoriale indicato nella  dichiarazione  di
cui all'articolo 103, comma 2, lettera d). 
  ((3-bis.  Qualora  la  fornitura  di  cui  al  comma  3  non  venga
effettuata entro i termini ivi previsti, il farmacista, anche tramite
le associazioni di categoria, deve  segnalare  alla  regione  o  alla
provincia autonoma ovvero alle altre autorita' competenti individuate
dalla legislazione della  regione  o  della  provincia  autonoma,  il
farmaco non reperibile nella rete di distribuzione regionale  nonche'
il grossista a cui ha avanzato la richiesta. 
  3-ter.  La  regione,  o  la  provincia  autonoma  ovvero  le  altre
autorita' competenti individuate dalla legislazione della  regione  o
della provincia autonoma, individuano sulla base  della  segnalazione
di cui al comma 3-bis l'autorita' che ha concesso l'autorizzazione di
cui al comma 1 dell'articolo 100, e  trasmettono  a  quest'ultima  la
segnalazione medesima affinche' effettui le  verifiche  opportune  ad
accertare che non sia stato violato l'obbligo di cui all'articolo  1,
comma 1, lettera s) da parte del grossista. 
  3-quater. L'autorita' che effettua le verifiche  di  cui  al  comma
3-ter , applica al grossista che viola l'obbligo di cui  all'articolo
1, comma 1, lettera s), la sanzione di cui  all'articolo  148,  comma
13,   nonche'   la   sospensione,   non   inferiore   a   30   giorni
dell'autorizzazione rilasciata ai sensi dell'articolo 100,  comma  1;
nell'ipotesi di reiterazione della violazione, l'autorizzazione  puo'
essere revocata.)) 
  4. Il titolare dell'AIC e' obbligato a fornire entro le quarantotto
ore, su richiesta delle farmacie,  anche  ospedaliere,  o  dei  punti
vendita di medicinali previsti dall'articolo 5  del  decreto-legge  4
luglio 2006, n. 223, convertito, con  modificazioni,  dalla  legge  4
agosto 2006, n. 248, un medicinale che non e' reperibile  nella  rete
di distribuzione regionale. 
  5.  Per  ogni  operazione,  il   distributore   all'ingrosso   deve
consegnare al destinatario un documento da cui  risultano,  oltre  al
proprio nome e indirizzo e al codice identificativo univoco assegnato
dal Ministero della salute ai sensi dell'articolo  3,  comma  1,  del
decreto del Ministro della salute in data 15 luglio 2004,  pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 2 del 4 gennaio
2005, : 
    a) la data; 
    b) la denominazione, la forma farmaceutica e il  numero  dell'AIC
del medicinale; 
    c) il quantitativo fornito al destinatario; 
    ((c-bis) il numero di lotto dei medicinali almeno per i  prodotti
che presentano i bollini di cui all'articolo  73,  comma  1,  lettera
p-bis);)) 
    d) il nome e l'indirizzo del destinatario ((e del fornitore)). 
                              Art. 106.
           Disposizioni concernenti medicinali particolari

  1.  I  radiofarmaci possono essere ceduti da produttori e grossisti
soltanto  a  grossisti  in  possesso  di  autorizzazione  a  detenere
sostanze radioattive, a istituti universitari o a reparti ospedalieri
di medicina nucleare.
  2.  Ove  medicinali  immunologici  o medicinali derivati dal sangue
risultano  prodotti e posti in commercio in quantita' insufficienti a
soddisfare  in  modo  ottimale le esigenze terapeutiche, il Ministero
della  salute,  sentita l'AIFA, puo' adottare disposizioni dirette ad
assicurare la migliore utilizzazione dei quantitativi disponibili.
  3.   Restano  ferme  le  disposizioni  sul  commercio  all'ingrosso
contenute  nel testo unico delle leggi in materia di disciplina degli
stupefacenti    e    sostanze   psicotrope,   prevenzione,   cura   e
riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, approvato con
decreto  del  Presidente  della  Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, e
successive modificazioni.
                              Art. 107.
      Individuazione dei canali di distribuzione dei medicinali

  1.  Le farmacie aperte al pubblico, ((i punti vendita di medicinali
previsti  dall'articolo  5  del  decreto-legge 4 luglio 2006, n. 223,
convertito,  con  modificazioni, dalla legge 4 agosto 2006, n. 248,))
le farmacie ospedaliere e le altre strutture che detengono medicinali
direttamente  destinati alla utilizzazione sul paziente devono essere
in  grado  di comunicare sollecitamente alle autorita' competenti che
ne  fanno  richiesta le informazioni che consentono di individuare il
canale di distribuzione di ciascun medicinale.
                              Art. 108.
                      Depositari di medicinali

  1.  Le  disposizioni del presente titolo ad eccezione dell'articolo
105,  comma  1  e  3,  disciplinano,  per  quanto  applicabili, anche
l'attivita' di coloro che detengono, per la successiva distribuzione,
medicinali  per  uso  umano  sulla  base  di  contratti  di  deposito
stipulati   con  i  titolari  dell'AIC  dei  medicinali  o  con  loro
rappresentanti.
  ((1-bis.   Il  farmacista  che  esplica  l'attivita'  professionale
prevista  dall'articolo  5  del  decreto-legge 4 luglio 2006, n. 223,
convertito,  con modificazioni, dalla legge 4 agosto 2006, n. 248, e'
responsabile,  oltre  che della gestione del reparto e dell'attivita'
di  vendita al pubblico dei medicinali, anche del connesso stoccaggio
dei   medicinali  nel  magazzino  annesso,  funzionale  all'esercizio
commerciale.
  1-ter. Nell'ipotesi prevista dal comma 1-bis, quando al reparto per
la  vendita di medicinali sono assegnati piu' farmacisti, il titolare
dell'esercizio  commerciale  individua il farmacista responsabile, il
quale deve risultare identificabile dall'utente.))
                            Art. 108-bis 
              (( (Distribuzione di sostanze attive). )) 
 
  ((1.  I  distributori  di  sostanze  attive  stabiliti  in   Italia
registrano la loro attivita' all'autorita' territoriale competente di
cui all'articolo 100, comma 1. 
  2.  Il  modulo  di  registrazione,  comprende  almeno  le  seguenti
informazioni: 
    a) il nome o la ragione sociale e l'indirizzo permanente; 
    b) le sostanze attive da distribuire; 
    c) i particolari relativi ai locali e alle attrezzature  tecniche
utilizzati per le loro attivita'. 
  3. I distributori di cui  al  comma  1  trasmettono  il  modulo  di
registrazione all'autorita' territoriale competente  almeno  sessanta
giorni prima dell'inizio dell'attivita'. 
  4. L'autorita' competente, entro sessanta  giorni  dal  ricevimento
del modulo di registrazione, in base alla  valutazione  del  rischio,
puo' effettuare ispezioni, dandone comunicazione al richiedente entro
il medesimo termine. In tal caso l'attivita' non puo' essere  avviata
prima di trenta giorni dall'ispezione. Resta comunque fermo il potere
dell'autorita' competente di effettuare ispezioni anche dopo  l'avvio
dell'attivita'. 
  5. I  distributori  di  cui  al  comma  1  trasmettono  annualmente
all'autorita' competente un elenco  delle  modifiche  intervenute  in
relazione alle informazioni  fornite  nel  modulo  di  registrazione.
Qualsiasi  modifica  che  possa  incidere  sulla  qualita'  o   sulla
sicurezza   delle   sostanze   attive   distribuite    deve    essere
immediatamente notificata. 
  6.  L'autorita'  competente   trasmette   copia   del   modulo   di
registrazione di cui al  comma  2  al  Ministero  della  salute,  che
provvede a inserire  le  pertinenti  informazioni  nella  banca  dati
dell'Unione europea di cui all'articolo 53, comma 9.)) ((15)) 
 
--------------- 
AGGIORNAMENTO (15) 
  Il D.Lgs. 19 febbraio 2014, n. 17 ha disposto (con l'art. 2,  comma
4) che "Relativamente  all'articolo  1,  comma  1,  numero  21),  del
presente decreto,  i  distributori  di  sostanze  attive,  che  hanno
iniziato la loro attivita' prima dell'entrata in vigore del  presente
decreto, presentano il modulo di registrazione  di  cui  all'articolo
108-bis, del decreto legislativo n. 219 del 2006, quale inserito  dal
presente decreto, entro due mesi dalla suddetta entrata in vigore". 
                              Art. 109. 
             Ispezioni del Ministero della salute e AIFA 
 
  1. Ferme restando le competenze affidate dal presente decreto  alle
regioni e alle province autonome, il Ministero della salute e  l'AIFA
possono effettuare in qualsiasi momento ispezioni presso i  magazzini
e le altre sedi ((autorizzati, sul  territorio  nazionale,))  in  cui
vengono conservati medicinali ((e sostanze attive)), per accertamenti
attinenti a profili di propria competenza. 
  2. Su richiesta del Ministero della salute e dell'AIFA le ispezioni
di cui al comma 1 possono essere effettuate  dalle  regioni  e  dalle
province autonome ((, per i locali da loro  autorizzati  e  stabiliti
sul loro territorio)). 
                              Art. 110. 
      Linee guida in materia di buona pratica di distribuzione 
 
  1. Con decreto  del  Ministro  della  salute  sono  aggiornate,  in
conformita' di nuove disposizioni comunitarie, le buone  pratiche  di
distribuzione dei  medicinali  di  cui  all'articolo  104,  comma  1,
lettera h) ((e le buone  pratiche  di  distribuzione  delle  sostanze
attive di cui all'articolo 51, comma 1)). 
                              Art. 111. 
                      Obblighi di comunicazione 
 
  1. L'autorita' competente che ha concesso l'autorizzazione  di  cui
al comma 1 dell'articolo 100,  se  modifica,  sospende  o  revoca  la
stessa, in quanto sono venuti meno i requisiti sulla cui  base  detta
autorizzazione e' stata concessa, informa immediatamente il Ministero
della salute  inviando  copia  del  provvedimento  di  sospensione  o
revoca. 
  2. Il Ministero della salute, acquisita copia dei provvedimenti  di
sospensione o revoca di cui al comma  1,  adottati  dalle  regioni  e
dalle province autonome  o  dalle  autorita'  da  loro  delegate,  ne
informa la Commissione europea e gli altri Stati membri. 
  ((3. Il Ministero della salute inserisce le  informazioni  relative
alle   autorizzazioni   di   cui   all'articolo   100,   nonche'   le
certificazioni di cui all'articolo 103, nella banca dati  dell'Unione
europea  di  cui  all'articolo  53,  comma  9.  Su  richiesta   della
Commissione europea o di uno Stato membro, il Ministero della  salute
fornisce  qualunque  informazione  utile   riguardante   le   singole
autorizzazioni rilasciate ai sensi dell'articolo 100.)) 
                              Art. 112.
                        Medicinali omeopatici

  1.  Le  disposizioni  del  presente  titolo  si  applicano anche ai
distributori di medicinali omeopatici.
                            Art. 112-bis 
(( (Distribuzione di medicinali in transito e verso paesi terzi). )) 
 
  (( 1. Nel caso di distribuzione all'ingrosso  di  medicinali  verso
paesi terzi, l'articolo 99 e l'articolo 104, comma 1, lettera c), non
si applicano. Inoltre le disposizioni  dell'articolo  104,  comma  1,
lettere b) e c-bis),  non  si  applicano  nel  caso  di  un  prodotto
ricevuto direttamente da un Paese terzo ma non  importato.  Tuttavia,
in tal caso i distributori all'ingrosso garantiscono che i medicinali
sono stati ottenuti unicamente da  persone  che  sono  autorizzate  o
abilitate a fornire medicinali ai sensi delle disposizioni giuridiche
e amministrative applicabili del paese terzo interessato.  Qualora  i
distributori all'ingrosso forniscano medicinali a  persone  in  paesi
terzi, essi garantiscono che  le  forniture  siano  eseguite  solo  a
persone che sono autorizzate o abilitate a ricevere i medicinali  per
la distribuzione all'ingrosso o la fornitura  al  pubblico  ai  sensi
delle  disposizioni  giuridiche  e  amministrative  del  paese  terzo
interessato. Le disposizioni di cui all'articolo  105,  comma  5,  si
applicano alla fornitura di medicinali  a  soggetti  di  paesi  terzi
autorizzati o legittimati a fornire medicinali al pubblico. )) 
                            Art. 112-ter 
                    (( (Broker di medicinali). )) 
 
  (( 1. I broker di medicinali garantiscono che i medicinali  oggetto
di brokeraggio siano coperti da  una  AIC  rilasciata  ai  sensi  del
regolamento (CE) n. 726/2004 oppure dall'AIFA a  norma  del  presente
decreto. 
  2. I broker di medicinali dispongono di un indirizzo  permanente  e
di  recapiti   nell'Unione   europea,   onde   garantire   l'accurata
identificazione, localizzazione, comunicazione e  supervisione  delle
loro attivita' da parte del Ministero della salute e delle  autorita'
competenti degli altri Stati membri. 
  3. Le prescrizioni di cui all'articolo 104, comma 1, lettere da  d)
a h-ter), si applicano, per quanto  compatibili,  al  brokeraggio  di
medicinali. 
  4. I soggetti stabiliti sul territorio nazionale ai sensi del comma
2 possono svolgere attivita' di brokeraggio di medicinali soltanto se
registrati presso il Ministero della salute. Tali soggetti forniscono
il loro nome, la loro ragione sociale e il loro indirizzo  permanente
ai fini della registrazione e notificano tempestivamente al Ministero
della salute eventuali variazioni degli stessi. 
  5. Il Ministero della salute inserisce le informazioni  di  cui  al
comma 1 in un registro accessibile al pubblico. 
  6. Le linee guida di cui all'articolo  110  includono  disposizioni
specifiche per l'attivita' di brokeraggio. 
  7. Il presente articolo fa salvi gli  articoli  53,  109  e  quanto
previsto dall'articolo 1, commi 342, 343, 344, 345, 346, 347,  348  e
362 della legge 24 dicembre 2012, n. 228.  Le  ispezioni  di  cui  ai
suddetti  articoli  sono  effettuate  sotto  la  responsabilita'  del
Ministero della salute  se  il  broker  di  medicinali  ha  sede  sul
territorio nazionale. 
  8. Se un broker di medicinali non osserva le prescrizioni di cui al
presente articolo, il Ministero  della  salute  puo'  eliminarlo  dal
registro di cui al comma 4. Il Ministero della salute ne da' notifica
all'interessato. )) ((15)) 
 
--------------- 
AGGIORNAMENTO (15) 
  Il D.Lgs. 19 febbraio 2014, n. 17 ha disposto (con l'art. 2,  comma
5) che "Relativamente all'articolo 1, comma 1,  numero  25),  secondo
capoverso,  i  broker  di  medicinali  che  hanno  iniziato  la  loro
attivita'  prima  dell'entrata  in  vigore  del   presente   decreto,
effettuano la registrazione presso il Ministero della salute  di  cui
all'articolo 112-ter del decreto legislativo n.219  del  2006,  quale
inserito dal presente decreto, entro due mesi dalla suddetta  entrata
in vigore;". 
									((TITOLO VII-bis*VENDITA A DISTANZA AL PUBBLICO))*
Art. 112-quater (( (Vendita on line da parte di farmacie e esercizi commerciali di cui al decreto-legge 4 luglio 2006, n.223, convertito, con modificazioni, dalla legge 4 agosto 2006, n. 248). )) (( 1. E' vietata la fornitura a distanza al pubblico dei medicinali con obbligo di prescrizione medica. 2. La fornitura a distanza al pubblico dei medicinali senza obbligo di prescrizione mediante i servizi della societa' dell'informazione, quali definiti dalla legge 21 giugno 1986, n 317, e successive modificazioni, e' consentita alle condizioni specificate nel presente titolo. 3. Le farmacie e gli esercizi commerciali di cui all'articolo 5, comma 1, del decreto-legge 4 luglio 2006, n. 223, convertito, con modificazioni, dalla legge 4 agosto 2006, n. 248, sono autorizzati dalla regione o dalla provincia autonoma ovvero dalle altre autorita' competenti, individuate dalla legislazione delle regioni o delle province autonome a fornire medicinali a distanza al pubblico alle seguenti condizioni: a) comunicazione all'autorita' competente per il territorio in cui sono stabiliti, almeno delle seguenti informazioni, che devono essere tempestivamente aggiornate in caso di modifiche: 1) denominazione, partita IVA e indirizzo completo del sito logistico; 2) data d'inizio dell'attivita' di vendita a distanza al pubblico di medicinali mediante i servizi della societa' dell'informazione; 3) indirizzo del sito web utilizzato a tale fine e tutte le informazioni pertinenti necessarie per identificare il sito. 4. I soggetti di cui al comma 3 sono tenuti a comunicare, entro trenta giorni, qualsiasi modifica intervenuta delle condizioni di cui al medesimo comma 3, pena la decadenza dell'autorizzazione. 5. Fatti salvi gli obblighi di informazione previsti dal decreto legislativo 9 aprile 2003, n. 70, recante attuazione della direttiva 2000/31/CE relativa a taluni aspetti giuridici dei servizi della societa' dell'informazione nel mercato interno, con particolare riferimento al commercio elettronico, il sito web per la vendita di medicinali contiene almeno: a) i recapiti dell'autorita' competente di cui al comma 3; b) un collegamento ipertestuale verso il sito web al comma 7; c) il logo comune di cui al comma 6, chiaramente visibile su ciascuna pagina del sito web della farmacia o dell'esercizio commerciale di cui al comma 3. Il logo comune medesimo contiene un collegamento ipertestuale alla voce corrispondente alla farmacia o esercizio commerciale presenti nell'elenco di cui al comma 7, lettera c). 6. In conformita' alle direttive e alle raccomandazioni dell'Unione europea il Ministero della salute predispone un logo identificativo nazionale conforme alle indicazioni definite per il logo comune che sia riconoscibile in tutta l'Unione, che identifichi ogni farmacia o esercizio commerciale di cui al comma 3 che mette in vendita medicinali al pubblico a distanza. Tale logo e' chiaramente visibile nei siti web per la vendita a distanza al pubblico di medicinali in conformita' al comma 3. 7. Sul sito web del Ministero della salute sono pubblicate: a) le informazioni sulla legislazione nazionale applicabile alla vendita a distanza al pubblico di medicinali mediante i servizi della societa' dell'informazione, ivi incluse le informazioni sulle possibili differenze con gli altri Stati membri per quanto concerne le condizioni che disciplinano la fornitura dei medicinali e la relativa classificazione; b) le informazioni sulla finalita' del logo comune; c) l'elenco delle farmacie e degli esercizi commerciali di cui al comma 3, autorizzati alla vendita a distanza al pubblico dei medicinali mediante i servizi della societa' dell'informazione e l'indirizzo dei loro siti web; d) le informazioni generali sui rischi connessi ai medicinali forniti illegalmente al pubblico mediante i servizi della societa' dell'informazione. 8. Il sito web di cui al comma 7 contiene un collegamento ipertestuale verso il sito web di cui all'articolo 85-quater, paragrafo 5, della direttiva 2001/83/CE. 9. Il Ministero della salute, nell'ambito delle risorse disponibili a legislazione vigente e senza nuovi o ulteriori oneri per la finanza pubblica, promuove iniziative, anche in collaborazione con l'Unione delle Camere di commercio, al fine di assicurare l'identificazione dei siti internet tramite i quali le farmacie effettuano vendita di farmaci on line. 10. Il trasporto dei medicinali venduti on line, e' effettuato nel rispetto delle linee guida in materia di buona pratica di distribuzione. )) ((15)) --------------- AGGIORNAMENTO (15) Il D.Lgs. 19 febbraio 2014, n. 17 ha disposto (con l'art. 2, comma 6) che "Le disposizioni necessarie al rispetto dell'articolo 1, comma 1, numero 26), si applicano al piu' tardi un anno dopo la data di pubblicazione degli atti di esecuzione di cui all'articolo 85-quater, paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE".
									Titolo VIII*PUBBLICITA'**
Art. 113. Definizione di pubblicita' dei medicinali e ambito di applicazione 1. Ai fini del presente titolo si intende per «pubblicita' dei medicinali» qualsiasi azione d'informazione, di ricerca della clientela o di esortazione, intesa a promuovere la prescrizione, la fornitura, la vendita o il consumo di medicinali; essa comprende in particolare quanto segue: a) la pubblicita' dei medicinali presso il pubblico; b) la pubblicita' dei medicinali presso persone autorizzate a prescriverli o a dispensarli, compresi gli aspetti seguenti: 1) la visita di informatori scientifici presso persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali; 2) la fornitura di campioni di medicinali; 3) l'incitamento a prescrivere o a fornire medicinali mediante la concessione, l'offerta o la promessa di vantaggi pecuniari o in natura, ad eccezione di oggetti di valore intrinseco trascurabile; 4) il patrocinio di riunioni promozionali cui assistono persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali; 5) il patrocinio dei congressi scientifici cui partecipano persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali, in particolare il pagamento delle spese di viaggio e di soggiorno di queste ultime in tale occasione. 2. Non forma oggetto del presente titolo quanto segue: a) l'etichettatura e il foglio illustrativo, soggetti alle disposizioni del titolo V; b) la corrispondenza necessaria per rispondere a una richiesta precisa e non sollecitata di informazioni su un determinato medicinale; c) le informazioni concrete e i documenti di riferimento riguardanti, ad esempio, i cambiamenti degli imballaggi, le avvertenze sugli effetti indesiderati nell'ambito della farmacovigilanza, i cataloghi di vendita e gli elenchi dei prezzi, purche' non vi figurino informazioni sul medicinale; d) le informazioni relative alla salute umana o alle malattie umane, purche' non contengano alcun riferimento, neppure indiretto, a un medicinale.
                              Art. 114.
               Principi fondamentali della disciplina

  1. E' vietata qualsiasi pubblicita' di un medicinale per cui non e'
stata rilasciata un'AIC, conforme al presente decreto, al regolamento
(CE) n. 726/2004 o ad altre disposizioni comunitarie vincolanti.
  2.  Tutti  gli  elementi  della pubblicita' di un medicinale devono
essere  conformi  alle  informazioni che figurano nel riassunto delle
caratteristiche del prodotto.
  3. La pubblicita' di un medicinale:
    a) deve favorire l'uso razionale del medicinale, presentandolo in
modo obiettivo e senza esagerarne le proprieta';
    b) non puo' essere ingannevole.
                              Art. 115.
             Limiti della pubblicita' presso il pubblico

  1.  Possono  essere  oggetto  di  pubblicita'  presso  il  pubblico
medicinali  che,  per  la  loro  composizione  e  il  loro  obiettivo
terapeutico,  sono concepiti e realizzati per essere utilizzati senza
intervento  di  un  medico  per  la  diagnosi,  la  prescrizione o la
sorveglianza  nel  corso  del  trattamento  e,  se necessario, con il
consiglio del farmacista.
  2.  E' vietata la pubblicita' presso il pubblico dei medicinali che
possono  essere  forniti  soltanto  dietro  presentazione  di ricetta
medica o che contengono sostanze psicotrope o stupefacenti; in deroga
a tale divieto il Ministero della salute puo' autorizzare campagne di
vaccinazione promosse da imprese farmaceutiche.
  3.  E'  vietata  la distribuzione al pubblico di medicinali a scopo
promozionale.
  4.  Fatto salvo quanto previsto nella seconda parte del comma 2 del
presente  articolo,  e'  vietata la pubblicita' presso il pubblico di
medicinali,  la cui dispensazione grava, anche se non totalmente, sul
Servizio  sanitario  nazionale,  nonche'  dei  medicinali di cui alle
lettere a), b) e c) dell'articolo 3, comma 1, e all'articolo 5.
  5.  In  pubblicazioni  a stampa, trasmissioni radio-televisive e in
messaggi  non a carattere pubblicitario comunque diffusi al pubblico,
e'  vietato mostrare in immagini un medicinale o la sua denominazione
in un contesto che puo' favorire il consumo del prodotto.
                              Art. 116.
Caratteristiche  e  contenuto  minimo  della  pubblicita'  presso  il
                              pubblico

  1. Fatte salve le disposizioni dell'articolo 115, la pubblicita' di
un medicinale presso il pubblico:
    a) e'   realizzata  in  modo  che  la  natura  pubblicitaria  del
messaggio  e' evidente e il prodotto e' chiaramente identificato come
medicinale;
    b) comprende almeno:
      1)  la  denominazione  del medicinale e la denominazione comune
della   sostanza   attiva;   l'indicazione  di  quest'ultima  non  e'
obbligatoria se il medicinale e' costituito da piu' sostanze attive;
      2)  le  informazioni  indispensabili  per  un  uso corretto del
medicinale;
      3)  un  invito  esplicito  e  chiaro  a leggere attentamente le
avvertenze  figuranti,  a seconda dei casi, nel foglio illustrativo o
sull'imballaggio  esterno;  nella  pubblicita'  scritta l'invito deve
risultare  facilmente  leggibile  dal  normale  punto d'osservazione;
nella  pubblicita'  sulla  stampa quotidiana e periodica deve essere,
comunque,  scritto con caratteri di dimensioni non inferiori al corpo
nove.
                              Art. 117.
                Contenuti pubblicitari non consentiti

  1.  La  pubblicita'  presso  il  pubblico di un medicinale non puo'
contenere alcun elemento che:
    a) fa   apparire  superflui  la  consultazione  di  un  medico  o
l'intervento  chirurgico,  in  particolare  offrendo  una  diagnosi o
proponendo una cura per corrispondenza;
    b) induce  a ritenere l'efficacia del medicinale priva di effetti
indesiderati o superiore o pari ad un altro trattamento o ad un altro
medicinale;
    c) induce  a  ritenere  che  il  medicinale  possa  migliorare il
normale stato di buona salute del soggetto;
    d) induce  a  ritenere  che  il  mancato uso del medicinale possa
avere  effetti  pregiudizievoli sul normale stato di buona salute del
soggetto;  tale  divieto non si applica alle campagne di vaccinazione
di cui all'articolo 115, comma 2;
    e) si rivolge esclusivamente o prevalentemente ai bambini;
    f) comprende  una  raccomandazione  di  scienziati,  di operatori
sanitari o di persone largamente note al pubblico;
    g) assimila  il  medicinale  ad  un  prodotto  alimentare,  ad un
prodotto cosmetico o ad un altro prodotto di consumo;
    h) induce   a   ritenere  che  la  sicurezza  o  l'efficacia  del
medicinale  sia  dovuta  al  fatto  che  si  tratta  di  una sostanza
«naturale»;
    i) puo' indurre ad una errata autodiagnosi;
    l) fa riferimento in modo improprio, impressionante o ingannevole
a attestazioni di guarigione;
    m) utilizza  in  modo  improprio,  impressionante  o  ingannevole
rappresentazioni  visive  delle  alterazioni del corpo umano dovute a
malattie  o  a lesioni, oppure dell'azione di un medicinale sul corpo
umano o su una sua parte.
  2.  Parimenti,  in  coerenza con quanto previsto dall'articolo 116,
comma 1,  lettera a), non e' consentita la divulgazione di messaggi e
di  testi  il cui intento pubblicitario e' occultato dalla ridondanza
di altre informazioni.
  3.  Con decreto del Ministro della salute puo' essere stabilito che
i   messaggi  pubblicitari  autorizzati  ai  sensi  dell'articolo 118
contengono il numero di AIC del medicinale.
                              Art. 118 
         Autorizzazione della pubblicita' presso il pubblico 
 
  1. Nessuna pubblicita' di medicinali presso il pubblico puo' essere
effettuata  senza  autorizzazione  del  Ministero  della  salute,  ad
eccezione: 
    a) delle  inserzioni  pubblicitarie  sulla  stampa  quotidiana  o
periodica ((e sulle pagine web)) che, ferme restando le  disposizioni
dell'articolo 116, comma 1, si limitano a riprodurre integralmente  e
senza modifiche le indicazioni, le  controindicazioni,  le  opportune
precauzioni d'impiego, le interazioni, le  avvertenze  speciali,  gli
effetti  indesiderati  descritti   nel   foglio   illustrativo,   con
l'eventuale aggiunta di una  fotografia  o  di  una  rappresentazione
grafica dell'imballaggio esterno o del confezionamento  primario  del
medicinale; 
    b) delle fotografie o rappresentazioni grafiche  dell'imballaggio
esterno o del confezionamento primario dei medicinali  apposte  ((sui
siti internet autorizzati ai sensi dell'articolo 112-quater  e))  sui
cartelli dei prezzi di vendita al pubblico e degli  eventuali  sconti
praticati esposti da coloro che svolgono attivita'  di  fornitura  al
pubblico,  limitatamente  ai  farmaci  di  cui  all'articolo  5   del
decreto-legge 4 luglio 2006, n. 223, convertito,  con  modificazioni,
dalla legge 4 agosto 2006, n. 248. 
  2. L'autorizzazione  e'  rilasciata  dal  Ministero  della  salute,
sentita la Commissione di  esperti  prevista  dall'articolo  201  del
testo unico delle leggi sanitarie di cui al regio decreto  27  luglio
1934, n. 1265, e successive modificazioni. (13) 
  3. COMMA ABROGATO DAL D.P.R. 14 MAGGIO 2007, N. 86. 
  4. COMMA ABROGATO DAL D.P.R. 14 MAGGIO 2007, N. 86. 
  5. COMMA ABROGATO DAL D.P.R. 14 MAGGIO 2007, N. 86. 
  6. Il parere della Commissione non  e'  obbligatorio  nei  seguenti
casi: 
    a) se il messaggio pubblicitario  non  puo'  essere  autorizzato,
risultando in evidente contrasto con le disposizioni  degli  articoli
114, 115 e 116, comma 1, lettera b), e dell'articolo  117,  comma  1,
lettere c) ed f); 
    b) se il messaggio e' destinato ad essere pubblicato sulla stampa
quotidiana o periodica, o ad essere diffuso a mezzo  radiofonico,  ed
e' stato approvato da un istituto  di  autodisciplina  formato  dalle
associazioni maggiormente rappresentative interessate alla diffusione
della pubblicita' dei medicinali di automedicazione riconosciuto  dal
Ministero della salute; 
    c) se il messaggio costituisce parte di altro gia' autorizzato su
parere della Commissione. 
  7. Il  Ministro  della  salute,  verificata  la  correttezza  delle
valutazioni dell'Istituto di cui al comma 6, lettera b), con  decreto
da pubblicare nella  Gazzetta  Ufficiale  della  Repubblica  italiana
estende la procedura di cui al  predetto  comma  6,  lettera  b),  ai
messaggi pubblicitari televisivi e cinematografici. 
  8. Decorsi quarantacinque giorni dalla presentazione della  domanda
diretta  ad  ottenere  l'autorizzazione  alla   pubblicita'   di   un
medicinale, la mancata comunicazione al  richiedente,  da  parte  del
Ministero  della  salute,  della  non  accoglibilita'  della  domanda
costituisce,  a  tutti  gli  effetti,  rilascio   dell'autorizzazione
richiesta. Nel messaggio pubblicitario deve, conseguentemente, essere
riportata l'indicazione: "autorizzazione su domanda del ..."  seguita
dalla data in cui  la  domanda  di  autorizzazione  e'  pervenuta  al
Ministero della salute. 
  9. Se, entro i quarantacinque  giorni  previsti  dal  comma  8,  il
Ministero della salute comunica al  richiedente  che  la  pubblicita'
sanitaria oggetto della domanda puo' essere accolta soltanto  con  le
modifiche   specificate   nella   comunicazione   ministeriale,    il
richiedente e' autorizzato a  divulgare  un  messaggio  pubblicitario
conforme alle modifiche  indicate  dall'Ufficio.  In  tale  caso  nel
messaggio deve essere  riportata  l'indicazione  "autorizzazione  del
..." seguita dalla data della comunicazione ministeriale.  Se,  entro
il  termine  di  quarantacinque  giorni  previsto  dal  comma  8,  il
Ministero della salute comunica al richiedente  che  la  domanda  non
puo'  essere  accolta,   la   domanda   stessa   e'   da   intendersi
definitivamente   respinta   qualora   l'interessato   non   presenti
osservazioni entro il  termine  di  dieci  giorni;  se  l'interessato
presenta osservazioni finalizzate ad ottenere modifiche al messaggio,
diverse da  quelle  previste  nella  comunicazione  ministeriale,  il
relativo atto e' considerato, a tutti gli effetti, come nuova domanda
di autorizzazione; se le osservazioni dell'interessato si limitano  a
ribadire, con l'eventuale supporto di  documentazione,  il  contenuto
della domanda iniziale, su di essa si pronuncia, in  via  definitiva,
il competente ufficio del Ministero della salute, senza necessita' di
una nuova consultazione della commissione di cui al comma 2. 
  10. Eventuali provvedimenti del  Ministero  della  salute  volti  a
richiedere la modifica dei messaggi autorizzati ai sensi dei commi  8
e 9 devono essere adeguatamente motivati. 
  11.  I  messaggi  diffusi  per  via   radiofonica   sono   esentati
dall'obbligo di  riferire  gli  estremi  dell'autorizzazione  secondo
quanto previsto dai commi 8 e 9. 
  12. Le autorizzazioni alla  pubblicita'  sanitaria  dei  medicinali
hanno validita' di ventiquattro mesi, fatta salva la possibilita' del
Ministero della salute di stabilire,  motivatamente,  un  periodo  di
validita' piu' breve, in relazione alle caratteristiche del messaggio
divulgato. Il periodo di validita' decorre dalla  data,  comunque  di
non oltre sei mesi posteriore a quella della  domanda,  indicata  dal
richiedente per l'inizio della campagna pubblicitaria; in mancanza di
tale  indicazione,  il  periodo  di  validita'  decorre  dalla   data
dell'autorizzazione. Le autorizzazioni in  corso  di  validita'  alla
data di entrata in vigore del presente decreto, per le quali non  sia
stato stabilito un termine di validita', decadono decorsi 24 mesi  da
tale data. 
  13.  Se  la  pubblicita'  presso  il  pubblico  e'  effettuata   in
violazione delle disposizioni  del  presente  decreto,  il  Ministero
della salute: 
    a) ordina l'immediata cessazione della pubblicita'; 
    b)  ordina  la  diffusione,  a  spese  del  trasgressore,  di  un
comunicato  di  rettifica  e  di  precisazione,   secondo   modalita'
stabilite dallo stesso Ministero, fatto comunque  salvo  il  disposto
dell'articolo 7 della legge 5 febbraio 1992, n. 175. 
  14. Le disposizioni dei commi 8, 9, 10, 11, 12 e 13, si  applicano,
altresi', ai dispositivi medici, ivi compresi i diagnostici in  vitro
utilizzabili senza prescrizione o assistenza del medico  o  di  altro
professionista sanitario, nonche' agli  altri  prodotti  diversi  dai
medicinali  per  uso  umano,  soggetti   alla   disciplina   prevista
dall'articolo 201, terzo comma, del testo unico delle leggi sanitarie
di cui al regio  decreto  27  luglio  1934,  n.  1265,  e  successive
modificazioni. 
-------------- 
AGGIORNAMENTO (13) 
  Il D.P.R. 28 marzo 2013, n. 44 ha disposto (con l'art. 2, comma  1,
lettera e)) che  sono  trasferite  ad  un  unico  organo  collegiale,
denominato  «Comitato  tecnico  sanitario»,  le  funzioni   in   atto
esercitate dalla Commissione per il rilascio  delle  licenze  per  la
pubblicita' sanitaria di cui al comma 2 del presente articolo. 
                              Art. 119.
              Pubblicita' presso gli operatori sanitari

  1.   Gli  operatori  sanitari  ai  quali  puo'  essere  rivolta  la
pubblicita' di un medicinale sono esclusivamente quelli autorizzati a
prescriverlo o a dispensarlo.
  2.   Fermo   restando   quanto   previsto   dal   presente  titolo,
l'informazione  scientifica presso gli operatori sanitari deve essere
realizzata  nel  rispetto  dei  criteri  e delle linee guida adottate
dall'AIFA,  previa intesa con la Conferenza permanente per i rapporti
tra  lo  Stato,  le  regioni  e  le  province autonome di Trento e di
Bolzano sentite le associazioni dell'industria farmaceutica.
  3.  La  pubblicita'  di un medicinale presso gli operatori sanitari
deve sempre includere il riassunto delle caratteristiche del prodotto
che   risulta   autorizzato   al   momento   della  diffusione  della
pubblicita',  specificare  la  classificazione del medicinale ai fini
della  fornitura  e  indicare  il  prezzo  di vendita e le condizioni
dell'eventuale  dispensazione  del  medicinale con onere a carico del
Servizio sanitario nazionale.
  4.  In  deroga  al  disposto  del  comma  3,  la  pubblicita' di un
medicinale  presso  gli  operatori  sanitari puo' limitarsi alla sola
denominazione   del   medicinale,   con   la   specificazione   della
denominazione  comune  della  sostanza o delle sostanze attive che lo
compongono.  A tali indicazioni puo' aggiungersi il nome del titolare
dell'AIC  seguito, nell'ipotesi prevista dal comma 5, dal nome di chi
provvede all'effettiva commercializzazione del prodotto.
  5.  L'attuazione  della  pubblicita'  presso gli operatori sanitari
puo'  essere  realizzata,  anche  in  forma congiunta con il titolare
dell'AIC del medicinale, ma comunque in base ad uno specifico accordo
con  questo,  da  altra  impresa  ((.  . .)). In tali ipotesi restano
fermi,  peraltro,  sia gli obblighi e le responsabilita' dell'impresa
titolare  AIC del medicinale, in ordine all'attivita' di informazione
svolta  dall'altra  impresa,  sia  l'obbligo di cui all'articolo 122,
comma 3.
  6.  Se l'informazione promozionale presso gli operatori sanitari e'
effettuata  in  violazione  delle  disposizioni e dei criteri e delle
direttive adottate dall'AIFA ai sensi del comma 2, l'Agenzia stessa:
    a)  ordina l'immediata cessazione o sospensione dell'informazione
promozionale;
    b)  ordina  la  diffusione,  a  spese  del  trasgressore,  di  un
comunicato  di  rettifica  e  di precisazione, la cui redazione sara'
curata  secondo  le  modalita'  stabilite  dall'AIFA. Tale comunicato
potra'   essere   inserito   a   cura  dell'AIFA  sul  Bollettino  di
informazione  sui  farmaci  e  sul  sito internet istituzionale della
medesima  e,  a  cura  e  a  spese dell'Azienda, sul sito internet di
quest'ultima o anche su quotidiani a tiratura nazionale.
  7.  Le  disposizioni  dei commi 1, 3, 4 e 5 e le disposizioni degli
articoli   121  e  125  si  applicano  senza  pregiudizio  di  quanto
disciplinato dalle regioni ai sensi del comma 21 dell'articolo 48 del
decreto-legge   30   settembre   2003,   n.   269,   convertito,  con
modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326.
                              Art. 120.
     Disposizioni particolari sulla pubblicita' presso i medici

  1.  La  documentazione  sul  medicinale, ad eccezione del riassunto
delle  caratteristiche del prodotto, approvato ai sensi dell'articolo
8,  comma  3, lettera o), deve essere depositata presso l'AIFA, prima
dell'inizio  della  campagna  pubblicitaria  e puo' essere fornita al
medico dall'impresa farmaceutica se sono trascorsi dieci giorni dalla
data  di  deposito.  La  data  di  deposito  deve essere indicata nel
materiale divulgato.
  ((1-bis.   Per   i  medicinali  omeopatici  o  antroposofici  senza
indicazioni   terapeutiche,  al  medico  puo'  essere  consegnata  la
documentazione  utile  a  ricordare posologia e campi di applicazione
mediante pubblicazioni tratte da una delle farmacopee europee o dalla
letteratura  omeopatica  o  antroposofica. In quest'ultimo caso, deve
essere  stampigliato in modo visibile che trattasi di indicazioni per
cui  non  vi  e', allo stato, evidenza scientificamente provata della
efficacia del medicinale omeopatico o antroposofico.))
  2.  L'AIFA  puo', in qualsiasi momento, con provvedimento motivato,
anche  tenuto conto delle linee guida di cui al comma 2 dell'articolo
119, vietare o sospendere la divulgazione della documentazione di cui
al  comma  1,  se  la  ritiene  in  contrasto con le disposizioni e i
principi del presente decreto.
  3.  Tutte  le informazioni contenute nella documentazione di cui al
comma   1   devono   essere   esatte,   aggiornate,   verificabili  e
sufficientemente  complete  per  permettere al destinatario di essere
adeguatamente    informato    sull'effetto    terapeutico   e   sulle
caratteristiche  del medicinale. Le informazioni stesse devono essere
conformi alla documentazione presentata ai fini del rilascio dell'AIC
del medicinale o ai suoi aggiornamenti.
  4.  Gli  articoli,  le  tabelle  e le altre illustrazioni tratte da
riviste  mediche  o  da  opere  scientifiche devono essere riprodotti
integralmente e fedelmente, con l'indicazione esatta della fonte. Non
sono  consentite  citazioni  che,  avulse  dal  contesto  da cui sono
tratte, possono risultare parziali o distorsive.
  5.  La  pubblicita'  rivolta ai medici puo' essere realizzata anche
attraverso  visite  dei medesimi ai laboratori e ai centri di ricerca
delle  imprese  farmaceutiche,  purche' siano orientate allo sviluppo
delle  conoscenze  nei  settori  della chimica, tecnica farmaceutica,
farmacologia, tossicologia, biotecnologie e biochimica.
                              Art. 121.
   Disposizioni particolari sulla pubblicita' presso i farmacisti

  1.  La  pubblicita'  presso  i  farmacisti dei medicinali vendibili
dietro  presentazione di ricetta medica e' limitata alle informazioni
contenute  nel  riassunto  delle  caratteristiche  del medicinale. La
limitazione non si applica ai farmacisti ospedalieri.
  2.   Per  i  medicinali  vendibili  senza  prescrizione  medica  la
pubblicita'  puo' comprendere altra documentazione utile a consentire
al  farmacista  di fornire al cliente, all'occorrenza, consigli sulla
utilizzazione del prodotto.
  3.  La  documentazione che non consiste nella semplice riproduzione
del  riassunto  delle caratteristiche del prodotto e' sottoposta alle
disposizioni dell'articolo 120.
  4.  La  disciplina  richiamata  nel  comma 3  non  si  applica alle
informazioni di contenuto esclusivamente commerciale.
                              Art. 122.
         Requisiti e attivita' degli informatori scientifici

  1. L'informazione sui medicinali puo' essere fornita al medico e al
farmacista dagli informatori scientifici. Nel mese di gennaio di ogni
anno   ciascuna   impresa   farmaceutica  deve  comunicare,  su  base
regionale,  all'AIFA  il  numero  dei  sanitari  visitati  dai propri
informatori  scientifici nell'anno precedente, specificando il numero
medio  di visite effettuate. A tale fine, entro il mese di gennaio di
ogni  anno,  ciascuna  impresa  farmaceutica deve comunicare all'AIFA
l'elenco  degli informatori scientifici impiegati nel corso dell'anno
precedente,  con l'indicazione del titolo di studio e della tipologia
di contratto di lavoro con l'azienda farmaceutica.
  2.  Fatte  salve  le  situazioni  regolarmente in atto alla data di
entrata  in  vigore del presente decreto, gli informatori scientifici
devono  essere  in  possesso  del diploma di laurea di cui alla legge
19 novembre 1990, n. 341, o di laurea specialistica di cui al decreto
del   Ministro   dell'universita'   e  della  ricerca  scientifica  e
tecnologica 3 novembre 1999, n. 509, o di laurea magistrale di cui al
decreto   del  Ministro  dell'istruzione,  dell'universita'  e  della
ricerca  22 ottobre  2004, n. 270, in una delle seguenti discipline o
in  uno dei settori scientifico-disciplinari alle cui declaratorie le
discipline  medesime fanno riferimento: medicina e chirurgia, scienze
biologiche,  chimica  con  indirizzo  organico o biologico, farmacia,
chimica   e  tecnologia  farmaceutiche  o  medicina  veterinaria.  In
alternativa gli informatori scientifici devono essere in possesso del
diploma  universitario in informazione scientifica sul farmaco di cui
al  decreto del Ministro dell'universita' e della ricerca scientifica
e  tecnologica  30 giugno  1993,  pubblicato nella Gazzetta Ufficiale
della   Repubblica  italiana  n.  87  del  15 aprile  1994,  o  della
corrispondente   laurea   di   cui  ai  citati  decreti  ministeriali
3 novembre 1999, n. 509, e 22 ottobre 2004, n. 270. Il Ministro della
salute puo', sentito il Ministero dell'istruzione, dell'universita' e
della  ricerca,  con  decreto,  riconoscere  come idonee, ai fini del
presente   articolo,   altre  lauree  specificando  gli  insegnamenti
essenziali  ai fini della formazione. In tutti i casi gli informatori
scientifici  devono  ricevere  una formazione adeguata da parte delle
imprese   da  cui  dipendono,  cosi'  da  risultare  in  possesso  di
sufficienti  conoscenze scientifiche per fornire informazioni precise
e quanto piu' complete sui medicinali presentati. Le aziende titolari
di  AIC assicurano il costante aggiornamento della formazione tecnica
e scientifica degli informatori scientifici.
  3.  L'attivita'  degli informatori scientifici e' svolta sulla base
di   un   rapporto   di   lavoro   instaurato  con  un'unica  impresa
farmaceutica.  Con  decreto  del  Ministro  della salute, su proposta
dell'AIFA,  possono  essere  previste,  in ragione delle dimensioni e
delle   caratteristiche  delle  imprese,  deroghe  alle  disposizioni
previste dal precedente periodo.
  4. Ad ogni visita, gli informatori devono consegnare al medico, per
ciascun medicinale presentato, il riassunto delle caratteristiche del
prodotto,  completo  delle  informazioni  sul  prezzo e, se del caso,
delle  condizioni alle quali il medicinale puo' essere prescritto con
onere a carico del Servizio sanitario nazionale.
  5.  L'adempimento  di cui al comma 4 non e' necessario se il medico
e'  in  possesso  di  una  pubblicazione  che  riproduce  i testi dei
riassunti  delle caratteristiche dei prodotti autorizzati dall'AIFA e
se,  per  il  medicinale  presentato dall'informatore scientifico, il
riassunto delle caratteristiche del prodotto non ha subito variazioni
rispetto al testo incluso nella pubblicazione predetta.
  6.   Gli   informatori  scientifici  devono  riferire  al  servizio
scientifico  di cui all'articolo 126, dal quale essi dipendono, ed al
responsabile  del  servizio  di  farmacovigilanza  di  cui al comma 4
dell'articolo 130,  tutte  le informazioni sugli effetti indesiderati
dei  medicinali,  allegando,  ove  possibile,  copia  delle schede di
segnalazione utilizzate dal medico ai sensi del titolo IX.
                              Art. 123.
  Concessione o promessa di premi o vantaggi pecuniari o in natura

  1.  Nel  quadro  dell'attivita' di informazione e presentazione dei
medicinali  svolta  presso  medici o farmacisti e' vietato concedere,
offrire o promettere premi, vantaggi pecuniari o in natura, salvo che
siano   di   valore   trascurabile   e   siano  comunque  collegabili
all'attivita' espletata dal medico e dal farmacista.
  ((2.  Il  materiale  informativo  di consultazione scientifica o di
lavoro,  non  specificamente  attinente  al  medicinale,  puo' essere
ceduto  a  titolo gratuito, nel rispetto delle prescrizioni stabilite
con  decreto  del  Ministro  della  salute  da  adottarsi entro il 29
febbraio  2008  su  proposta  dell'Agenzia italiana del farmaco. Fino
all'adozione  del  predetto  decreto,  il  materiale  informativo  di
consultazione  scientifica  o di lavoro, non specificamente attinente
al  medicinale,  puo'  essere  ceduto  a  titolo  gratuito  solo alle
strutture sanitarie pubbliche.))
  3.  I  medici  e  i  farmacisti non possono sollecitare o accettare
alcun incentivo vietato a norma del comma 1.
                              Art. 124.
   Convegni o congressi e altri incontri riguardanti i medicinali

  1.  Ogni  impresa  farmaceutica  in  possesso  delle autorizzazioni
previste  dal  titolo III o dal titolo IV, ovvero che, in base ad uno
specifico  accordo  con  il titolare dell'AIC, provvede all'effettiva
commercializzazione  di  medicinali,  che  organizza o contribuisce a
realizzare,  mediante  finanziamenti  o  erogazione di altre utilita'
anche  indiretti, in Italia o all'estero, un congresso, un convegno o
una   riunione   su   tematiche  comunque  attinenti  all'impiego  di
medicinali  dalla  stessa  impresa  prodotti o commercializzati, deve
trasmettere  al  competente ufficio dell'AIFA, almeno sessanta giorni
prima   della   data   dell'inizio  del  congresso  o  incontro,  una
comunicazione, con firma autenticata, contenente i seguenti elementi:
    a) propria  denominazione  o  ragione  sociale,  codice fiscale e
sede;
    b) sede e data della manifestazione;
    c) destinatari dell'iniziativa;
    d) oggetto  della  tematica  trattata, correlazione esistente fra
questa  e  i  medicinali  di  cui  l'impresa e' titolare, programma e
razionale scientifico della manifestazione;
    e) qualificazione professionale e scientifica dei relatori;
    f) preventivo analitico delle spese; quando l'impresa si limita a
fornire  un  contributo  agli  organizzatori,  devono essere indicati
l'entita'  e  le  modalita' dello stesso, nonche' eventuali diritti o
facolta' concessi dagli organizzatori come corrispettivo.
  2.  Quando  alla  realizzazione di uno stesso congresso, convegno o
riunione  contribuiscono piu' imprese farmaceutiche, le comunicazioni
di  cui  al  comma 1  devono pervenire congiuntamente, per il tramite
degli  organizzatori,  con  un  prospetto riepilogativo delle imprese
partecipanti.  Le  comunicazioni  inviate  in  difformita'  da quanto
stabilito dal presente comma sono prive di efficacia.
  3.  Le  manifestazioni  di  cui  ai  commi 1 e 2 devono attenersi a
criteri  di  stretta natura tecnica ed essere orientate allo sviluppo
delle  conoscenze  nei  settori  della chimica, tecnica farmaceutica,
biochimica,  fisiologia, patologia e clinica e devono realizzarsi nel
rispetto  di  quanto  previsto  dal  presente decreto e dei criteri e
delle   linee   guida   stabilite  dall'AIFA  ai  sensi  del  comma 2
dell'articolo 119.   E'   vietata   la   partecipazione   di  imprese
farmaceutiche a convegni o riunioni di carattere sindacale.
  4.  Nell'ambito  delle  manifestazioni  di  cui  ai  commi 1  e  2,
eventuali  oneri per spese di viaggio o per ospitalita' devono essere
limitati  agli operatori del settore qualificati e non possono essere
estesi  ad eventuali accompagnatori. L'ospitalita' non puo', inoltre,
eccedere  il  periodo  di tempo compreso tra le dodici ore precedenti
l'inizio  del  congresso  e le dodici ore successive alla conclusione
del  medesimo, ne' presentare caratteristiche tali da prevalere sulle
finalita' tecnico-scientifiche della manifestazione. E' consentita ai
medici  di  medicina  generale  ed  ai  pediatri  di libera scelta la
partecipazione  a convegni e congressi con accreditamento ECM di tipo
educazionale  su  temi pertinenti, previa segnalazione alla struttura
sanitaria  di  competenza.  Presso  tale  struttura  e' depositato un
registro  con i dati relativi alle partecipazioni alle manifestazioni
in  questione;  tali  dati  devono  essere accessibili alle Regioni e
all'AIFA.
  5.   L'impresa   farmaceutica   puo'  realizzare  o  contribuire  a
realizzare  il  congresso,  il  convegno  o  la  riunione  se,  entro
quarantacinque  giorni  dalla comunicazione di cui al comma 1, l'AIFA
comunica  il  proprio  parere  favorevole, sentita la Regione dove ha
sede  l'evento.  L'impresa  farmaceutica o, nell'ipotesi disciplinata
dal  comma 2,  gli organizzatori dell'evento, devono inviare all'AIFA
il consuntivo analitico delle spese.
  6.  Per  le  manifestazioni che si svolgono all'estero e per quelle
che  comportano,  per  l'impresa  farmaceutica,  un onere superiore a
25.822,85    euro,    l'impresa   stessa   deve   ottenere   espressa
autorizzazione  dall'AIFA, che adotta le proprie determinazioni entro
quarantacinque   giorni   dalla  comunicazione  di  cui  al  comma 1,
corredata  dell'attestazione  del  pagamento  della  tariffa  di  cui
all'articolo 158,  comma 8,  lettera b). Alle manifestazioni predette
si applica il disposto del secondo periodo del comma 5.
  7.   In   ogni  caso,  in  seno  al  congresso  o  al  convegno,  o
collateralmente  allo stesso, non puo' essere effettuata alcuna forma
di  distribuzione  o  esposizione  di  campioni  di  medicinali  o di
materiale  illustrativo  di  medicinali,  ad  eccezione del riassunto
delle  caratteristiche  del  prodotto,  degli  atti congressuali e di
lavori  scientifici,  purche'  integrali  e  regolarmente  depositati
presso  l'AIFA  ai sensi dell'articolo 120, comma 1. Limitatamente ai
congressi internazionali, e' consentita la divulgazione, nelle lingue
originali,  di materiale informativo conforme alle AIC del medicinale
rilasciate  in  altri  Paesi,  purche'  medici  provenienti da questi
ultimi risultino presenti alla manifestazione.
  8. Le disposizioni del presente articolo si applicano ai congressi,
convegni  e riunioni di farmacisti su tematiche comunque attinenti ai
medicinali.
  9.  Le  imprese  farmaceutiche  di cui al comma 1 che organizzano o
contribuiscono  a  realizzare mediante finanziamenti anche indiretti,
in  Italia  o  all'estero un congresso, un convegno o una riunione su
tematiche  che  non  attengono  a  medicinali dalle stesse prodotti o
commercializzati  non  sono  soggette  alle disposizioni del presente
articolo,  fermo  restando,  per  esse  il  divieto  di  svolgere  in
occasione  delle  manifestazioni,  qualsiasi  pubblicita'  presso gli
operatori sanitari dei propri medicinali.
  10.   Se  le  manifestazioni  di  cui  al  presente  articolo  sono
effettuate  in  violazione  delle disposizioni del presente decreto e
dei criteri e delle direttive stabilite dall'AIFA, l'Agenzia medesima
puo' vietare lo svolgimento della manifestazione.
                              Art. 125.
                          Campioni gratuiti

  1.  I  campioni  gratuiti  di  un  medicinale per uso umano possono
essere  rimessi  solo  ai  medici autorizzati a prescriverlo e devono
essere consegnati soltanto per il tramite di informatori scientifici.
I  medici  devono  assicurare  la conservazione secondo le istruzioni
indicate sulla confezione o sul foglio illustrativo.
  2.  I  campioni  non  possono essere consegnati senza una richiesta
scritta, recante data, timbro e firma del destinatario.
  3.   Gli  informatori  scientifici  possono  consegnare  a  ciascun
sanitario   due   campioni   a  visita  per  ogni  dosaggio  o  forma
farmaceutica  di  un  medicinale  esclusivamente  nei  diciotto  mesi
successivi  alla  data  di  prima commercializzazione del prodotto ed
entro  il  limite  massimo di otto campioni annui per ogni dosaggio o
forma.
  4.  Fermo  restando  il  disposto  del  comma  2,  gli  informatori
scientifici  possono inoltre consegnare al medico non piu' di quattro
campioni  a  visita, entro il limite massimo di dieci campioni annui,
scelti  nell'ambito del listino aziendale dei medicinali in commercio
da piu' di diciotto mesi.
  5.  I  limiti  quantitativi  dei  commi 3 e 4 si applicano anche ai
medicinali vendibili al pubblico in farmacia non dispensati con onere
a carico del Servizio sanitario nazionale.
  6.  Ogni campione deve essere graficamente identico alla confezione
piu'  piccola  messa  in  commercio.  Il  suo  contenuto  puo' essere
inferiore,  in  numero  di  unita'  posologiche o in volume, a quello
della  confezione  in  commercio,  purche'  risulti  terapeuticamente
idoneo;  la  non  corrispondenza  del contenuto e, eventualmente, del
confezionamento  primario  alla  confezione  autorizzata  deve essere
espressamente richiamata in etichetta.
  7.   Unitamente  ai  campioni  deve  essere  sempre  consegnato  il
riassunto delle caratteristiche del prodotto, tranne che nell'ipotesi
prevista dal comma 5 dell'articolo 122.
  8.   Tranne   che   nel  caso  di  evidenti  difficolta'  tecniche,
sull'imballaggio  esterno,  sul  confezionamento  primario  e, se del
caso,  sul  bollino  autoadesivo  utilizzato per la dispensazione del
medicinale  con onere a carico del Servizio sanitario nazionale, deve
essere  riportata in modo indelebile l'indicazione "campione gratuito
- vietata la vendita" o altra analoga espressione.
  9.   Non   puo'   essere  fornito  alcun  campione  dei  medicinali
disciplinati  dal  testo unico di cui al decreto del Presidente della
Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309.
  10. Le imprese farmaceutiche sono tenute a curare che le condizioni
di  conservazione  eventualmente riportate sull'imballaggio esterno o
sul  confezionamento  primario  del  medicinale siano rispettate fino
alla  consegna  del  campione  al  medico.  In particolare le imprese
dovranno   fornire   ai   propri  informatori  scientifici  tutte  le
informazioni   necessarie   relative   alle   modalita'  di  corretta
conservazione e distribuzione dei medicinali previste dalla normativa
vigente,  dotare gli stessi degli appositi strumenti di stivaggio dei
campioni gratuiti per il loro trasporto. Agli informatori scientifici
devono essere consegnati campioni gratuiti in quantita' proporzionale
al  numero  di visite previste per un determinato periodo, di massima
ogni quindici giorni ((, comunque non superiore al mese)).
  11.  La consegna di campioni al medico ospedaliero e' soggetta alle
disposizioni del presente articolo.
  12.   Le   imprese  farmaceutiche  sono  tenute  a  ritirare  dagli
informatori  scientifici  ogni  richiesta  medica di cui al comma 2 e
conservare, per diciotto mesi, documentazione idonea a comprovare che
la  consegna  di campioni e' avvenuta nel rispetto delle disposizioni
del presente decreto.
  13.  Il  Ministro della salute, su proposta dell'AIFA, tenuto conto
dell'andamento dei consumi dei medicinali, puo', con decreto, ridurre
il   numero   dei   campioni  che  possono  essere  consegnati  dagli
informatori  scientifici  ai  sensi del presente articolo o prevedere
specifiche   ulteriori   limitazioni  per  determinate  categorie  di
medicinali.
                              Art. 126.
                        Servizio scientifico

  1.  Ogni impresa titolare dell'AIC di medicinali deve essere dotata
di   un   servizio   scientifico   incaricato  dell'informazione  sui
medicinali  che  immette  sul  mercato.  Il servizio e' diretto da un
laureato  in possesso del diploma di laurea in medicina e chirurgia o
in  farmacia  o  in chimica e tecnologia farmaceutiche ai sensi della
legge 19 novembre 1990, n. 341, o in possesso di laurea specialistica
o  magistrale  appartenente  alle  classi  di  laurea specialistica o
magistrale  cui  fanno riferimento i settori scientifico-disciplinari
dei diplomi di laurea sopra indicati, medicina e chirurgia, farmacia,
chimica  e  tecnologia  farmaceutiche.  Il  Servizio scientifico deve
essere indipendente dal Servizio marketing dell'impresa farmaceutica.
  2.  Per  i  medicinali  il  cui titolare di AIC ha sede all'estero,
l'adempimento   previsto   dal   comma 1   deve   essere  soddisfatto
dall'impresa     che    rappresenta    in    Italia    il    titolare
dell'autorizzazione  o  che,  comunque,  provvede alla importazione e
distribuzione dei medicinali.
  3. Il titolare dell'AIC e i soggetti previsti dal comma 2:
    a) si  assicurano  che  la pubblicita' farmaceutica della propria
impresa e' conforme alle prescrizioni del presente decreto;
    b) verificano   che  gli  informatori  scientifici  alle  proprie
dipendenze  sono  in possesso di una formazione adeguata e rispettino
gli obblighi imposti dal presente decreto;
    c) forniscono     all'AIFA    l'informazione    e    l'assistenza
eventualmente   richiesta  per  l'esercizio  delle  competenze  della
stessa;
    d) curano che i provvedimenti adottati dal Ministero della salute
e   dall'AIFA   ai   sensi   del  presente  decreto  sono  rispettati
immediatamente e integralmente.
  4.   Gli  adempimenti  indicati  nei  commi 1  e  3  devono  essere
soddisfatti   sia   dal   titolare  dell'AIC,  sia  da  chi  provvede
all'effettiva  commercializzazione del medicinale, nel rispetto delle
condizioni previste dal comma 5 dell'articolo 119.
                              Art. 127.
   Pubblicita' presso gli operatori sanitari svolta irregolarmente

  1.  In  caso  di pubblicita' irregolare svolta presso gli operatori
sanitari,  l'AIFA  adotta,  se  del  caso,  i  provvedimenti indicati
all'articolo 118, comma 13.
                              Art. 128.
Disposizioni particolari per la pubblicita' sui medicinali omeopatici

  1. La pubblicita' dei medicinali omeopatici di cui all'articolo 16,
comma 1,  e'  soggetta  alle  disposizioni  del  presente  titolo, ad
eccezione  dell'articolo 114, comma 1; tuttavia, nella pubblicita' di
tali medicinali possono essere utilizzate soltanto le informazioni di
cui all'articolo 85.
  2.  E'  vietata  qualsiasi  forma  di  pubblicita'  al pubblico dei
medicinali omeopatici di cui all'articolo 20, comma 1.
									Titolo IX*FARMACOVIGILANZA**
Art. 129. Sistema nazionale di farmacovigilanza 1. Il sistema nazionale di farmacovigilanza fa capo all'AIFA. 2. L'AIFA conformemente alle modalita' concordate a livello comunitario e definite dall'EMEA, nonche' alle linee direttrici elaborate dalla Commissione europea ai sensi dell'articolo 106, paragrafo 1, della direttiva n. 2001/83/CE: a) raccoglie e valuta informazioni utili per la sorveglianza dei medicinali con particolare riguardo allereazioni avverse, all'uso improprio, nonche' all'abuso degli stessi tenendo conto anche dei dati relativi ai consumi dei medesimi; b) promuove il processo di informatizzazione di tutti i flussi di dati necessari alla farmacovigilanza gestendo e coordinando, in particolare, la rete telematica nazionale di farmacovigilanza, che collega le strutture sanitarie, le regioni e le aziende farmaceutiche; collabora altresi' con l'EMEA, con i competenti organismi degli Stati membri della Comunita' europea e con la Commissione europea alla costituzione ed alla gestione di una rete informatizzata europea per agevolare lo scambio delle informazioni inerenti alla farmacovigilanza dei medicinali commercializzati nella Comunita' europea per consentire a tutte le autorita' competenti di condividere le informazioni simultaneamente; c) promuove e coordina, anche in collaborazione con l'Istituto superiore di sanita', studi e ricerche di farmacoutilizzazione, farmacovigilanza attiva e farmacoepidemiologia; d) adotta, coadiuvata dalle regioni, iniziative atte a promuovere le segnalazioni spontanee da parte degli operatori sanitari; e) promuove iniziative idonee per la corretta comunicazione delle informazioni relative alla farmacovigilanza ai cittadini ed agli operatori sanitari; f) provvede, avvalendosi della Commissione tecnico scientifica e in collaborazione con il Consiglio superiore di sanita', a predisporre la relazione annuale al Parlamento sulla farmacovigilanza. 3. Le regioni, singolarmente o di intesa fra loro, collaborano con l'AIFA nell'attivita' di farmacovigilanza, fornendo elementi di conoscenza e valutazione ad integrazione dei dati che pervengono all'AIFA ai sensi dell'articolo 131. Le regioni provvedono, nell'ambito delle proprie competenze, alla diffusione delle informazioni al personale sanitario ed alla formazione degli operatori nel campo della farmacovigilanza. Le regioni collaborano inoltre a fornire i dati sui consumi dei medicinali mediante programmi di monitoraggio sulle prescrizioni dei medicinali a livello regionale. Le regioni si possono avvalere per la loro attivita' anche di appositi Centri di farmacovigilanza. 4. L'AIFA organizza, con la partecipazione dell'Istituto superiore di sanita', riunioni periodiche con i responsabili di farmacovigilanza presso le regioni per concordare le modalita' operative relative alla gestione della farmacovigilanza. 5. Su proposta dell'AIFA, previa consultazione delle Associazioni dell'industria farmaceutica, sentito l'Istituto superiore di sanita', con decreto del Ministro della salute, d'intesa con la Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, possono essere elaborate ulteriori, specifiche linee guida sulla farmacovigilanza, rivolte agli operatori del settore, e comunque conformi alle linee guida comunitarie. ((12)) ---------------- AGGIORNAMENTO (12) La L. 24 dicembre 2012, n. 228 ha disposto (con l'art. 1, comma 345) che "Dalla data di entrata in vigore del decreto di cui al comma 344, sono abrogate le disposizioni di cui al Titolo IX del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e successive modificazioni."
                              Art. 130. 
            Disposizioni concernenti il titolare dell'AIC 
 
  1. Il titolare dell'AIC e' tenuto a registrare in modo  dettagliato
tutte le sospette reazioni avverse da medicinali osservate in Italia,
nell'Unione europea o in un Paese  terzo.  Il  titolare  dell'AIC  e'
tenuto, altresi', a registrare e a notificare con la massima urgenza,
e comunque entro quindici giorni  da  quando  ne  ha  avuto  notizia,
qualunque sospetta reazione avversa grave da medicinali  verificatasi
in Italia e  segnalatagli  da  personale  sanitario,  alla  struttura
sanitaria di appartenenza del segnalatore e, ove non fosse  possibile
identificare  tale  struttura,  all'AIFA.  Il  titolare  dell'AIC  e'
tenuto, altresi', a notificare all'AIFA con  la  massima  urgenza,  e
comunque entro  quindici  giorni  da  quando  ne  ha  avuto  notizia,
qualunque altra sospetta reazione avversa grave da medicinali di  cui
e' venuto a conoscenza. 
  2. Il titolare dell'AIC provvede a che tutte le  sospette  reazioni
avverse gravi ed  inattese  e  la  presunta  trasmissione  di  agenti
infettanti attraverso un medicinale verificatesi nel territorio di un
Paese terzo e segnalate da personale sanitario, siano con la  massima
urgenza e comunque entro quindici giorni solari da quando ne ha avuto
notizia, notificate all'AIFA secondo  le  modalita',  previste  dalle
linee  direttrici  elaborate  dalla  Commissione  europea  ai   sensi
dell'articolo 106, paragrafo 1, della direttiva n. 2001/83/CE. 
  3. Per i medicinali ai quali sono state applicate le  procedure  di
mutuo riconoscimento e decentrata e per i quali l'Italia e' il  Paese
membro di  riferimento,  il  titolare  dell'AIC  provvede  inoltre  a
segnalare all'AIFA, secondo le modalita'  ed  i  tempi  stabiliti  in
accordo  con  essa,  qualunque  sospetta   reazione   avversa   grave
verificatasi nella Comunita' europea. All'AIFA competono l'analisi  e
il controllo di tali reazioni avverse. 
  4. Il titolare dell'AIC  di  medicinali  deve  disporre,  a  titolo
stabile  e  continuativo,  di  un  responsabile   del   servizio   di
farmacovigilanza, in possesso, fatte salve le situazioni regolarmente
in atto alla data di entrata in vigore del  presente  decreto,  della
laurea in medicina  e  chirurgia  o  in  farmacia,  o  in  chimica  e
tecnologia farmaceutiche, ai sensi della legge 19 novembre  1990,  n.
341, o rispettive lauree specialistiche  di  cui  al  citato  decreto
ministeriale 3 novembre 1999, n. 509, o lauree magistrali di  cui  al
citato decreto ministeriale 22 ottobre 2004, n.  270.  Sono  altresi'
ritenuti validi i diplomi di laurea di cui  alla  legge  19  novembre
1990, n. 341, la laurea  specialistica  e  la  laurea  magistrale  in
scienze biologiche  o  in  chimica  ad  indirizzo  organico-biologico
purche' il piano di studi abbia compreso almeno un esame  annuale  di
farmacologia  o   12   crediti   formativi   nel   relativo   settore
scientifico-disciplinare.   Il   responsabile   del    servizio    di
farmacovigilanza deve essere persona  diversa  dal  responsabile  del
servizio scientifico previsto dall'articolo 111 del presente decreto,
e deve essere posto in condizione di usufruire di  tutti  i  dati  di
tale servizio. Le competenze del responsabile si estendono a tutti  i
medicinali della cui AIC e' titolare l'azienda da cui  egli  dipende,
anche se commercializzati da altre aziende. 
  5. Fatte salve eventuali altre  prescrizioni  che  condizionano  il
rilascio dell'autorizzazione, e' fatto obbligo al  titolare  dell'AIC
di  presentare  alle  autorita'  competenti  le  informazioni   sulle
sospette  reazioni  avverse  in  forma  di  rapporti   periodici   di
aggiornamento sulla sicurezza (PSUR). Tali  rapporti  periodici  sono
inviati  all'AIFA  almeno  ogni  sei  mesi  a  partire  dal  rilascio
dell'autorizzazione e fino al momento dell'immissione in commercio. I
rapporti periodici di aggiornamento  sulla  sicurezza  sono  altresi'
presentati immediatamente su richiesta ovvero almeno  ogni  sei  mesi
nei primi due anni successivi alla prima immissione  in  commercio  e
quindi una volta all'anno per i due anni seguenti. Successivamente, i
rapporti sono presentati ogni  tre  anni,  oppure  immediatamente  su
richiesta. I rapporti  periodici  di  aggiornamento  sulla  sicurezza
devono includere una valutazione scientifica  del  rapporto  rischio/
beneficio del medicinale. 
  6. Dopo il rilascio dell'AIC il titolare puo' chiedere una modifica
dei tempi specificati nel presente articolo, presentando una  domanda
di variazione, ai sensi del regolamento (CE) n. 1084/2003. 
  7. I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza -  PSUR  -
sono presentati secondo la scadenza prevista,  in  base  a  modalita'
operative stabilite dall'AIFA. 
  8. Conformemente alle linee direttrici elaborate dalla  Commissione
europea ai sensi dell'articolo 106, paragrafo 1, della  direttiva  n.
2001/83/CE, i titolari dell'AIC  utilizzano  la  terminologia  medica
concordata a livello internazionale per le segnalazioni  di  reazioni
avverse. 
  9.  Il  titolare  dell'AIC  non   puo'   comunicare   al   pubblico
informazioni su problemi di  farmacovigilanza  relativamente  al  suo
medicinale autorizzato senza preventivamente o contestualmente  darne
notifica alle autorita' competenti.  Il  titolare  dell'AIC  assicura
comunque che tali informazioni siano presentate in modo  obiettivo  e
non fuorviante. 
  10. E' fatto obbligo al titolare dell'AIC di diffondere  ai  medici
prescrittori le note informative e gli aggiornamenti sulla  sicurezza
dei medicinali, secondo  indicazioni,  tempi  e  modalita'  stabilite
dall'AIFA, ogni qualvolta emergono  nuove  informazioni  relative  al
profilo di tollerabilita' del medicinale. 
  11. Le aziende titolari di AIC  e  le  aziende  responsabili  della
commercializzazione dei medicinali sono tenute alla trasmissione  dei
dati di  vendita  secondo  le  modalita'  previste  dal  decreto  del
Ministro della salute  15  luglio  2004,  pubblicato  nella  Gazzetta
Ufficiale  della  Repubblica  italiana  n.  2  del  4  gennaio  2005,
concernente l'istituzione di una banca dati  centrale  finalizzata  a
monitorare le  confezioni  dei  medicinali  all'interno  del  sistema
distributivo. 
  12. COMMA ABROGATO DAL D.L. 13 SETTEMBRE 2012, N.  158,  CONVERTITO
CON MODIFICAZIONI DALLA L. 8 NOVEMBRE 2012, N. 189. 
                                                               ((12)) 
 
----------------- 
AGGIORNAMENTO (12) 
  La L. 24 dicembre 2012, n. 228 ha disposto  (con  l'art.  1,  comma
345) che "Dalla data di entrata in vigore del decreto di cui al comma
344, sono abrogate le disposizioni di cui al Titolo  IX  del  decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e successive modificazioni." 
                              Art. 131. 
            Responsabile del servizio di farmacovigilanza 
 
  1. Il responsabile del servizio di farmacovigilanza di cui al comma
4 dell'articolo 130, risiede  in  un  Paese  membro  della  Comunita'
europea; egli assicura: 
    a) l'istituzione  ed  il  funzionamento  di  un  sistema  atto  a
garantire che le informazioni su tutte le presunte  reazioni  avverse
comunicate   al   personale   dell'azienda   ed   agli    informatori
medico-scientifici, sono raccolte, ordinate e accessibili in un unico
luogo; 
    b)  che  tutte  le  informazioni  relative  alla  sicurezza   dei
medicinali, successive all'atto  dell'autorizzazione,  siano  portate
rapidamente a conoscenza del  personale  sanitario  anche  tramite  i
contatti del  servizio  di  informazione  scientifica  della  propria
azienda; 
    c) l'elaborazione dei rapporti di cui al  comma  5  dell'articolo
130, da sottoporre alle autorita'  competenti  secondo  le  modalita'
stabilite dall'AIFA, che tiene conto delle indicazioni dei competenti
organismi internazionali e comunitari; 
    d) la trasmissione alla struttura sanitaria di  pertinenza  delle
segnalazioni di sospette reazioni avverse gravi o  inattese  avvenute
sul territorio nazionale ricevute direttamente dal segnalatore e  non
tramite la rete nazionale di farmacovigilanza; 
    e) la trasmissione, in maniera  rapida  ed  esauriente,  ad  ogni
richiesta dell'AIFA, di  informazioni  supplementari  ai  fini  della
valutazione dei benefici e dei rischi di un medicinale,  comprese  le
informazioni riguardanti i volumi di vendita o di prescrizione  dello
stesso; 
    f) la presentazione  all'AIFA  di  qualunque  altra  informazione
rilevante ai  fini  della  valutazione  dei  benefici  e  dei  rischi
relativi ad un medicinale, incluse  le  appropriate  informazioni  su
studi di sicurezza post-autorizzativi. 
                                                               ((12)) 
 
----------------- 
AGGIORNAMENTO (12) 
  La L. 24 dicembre 2012, n. 228 ha disposto  (con  l'art.  1,  comma
345) che "Dalla data di entrata in vigore del decreto di cui al comma
344, sono abrogate le disposizioni di cui al Titolo  IX  del  decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e successive modificazioni." 
                              Art. 132. 
Obblighi a carico  delle  strutture  e  degli  operatori  sanitari  e
                  successivi adempimenti dell'AIFA 
 
    1. Le aziende  sanitarie  locali,  le  aziende  ospedaliere,  gli
istituti di ricovero  e  cura  a  carattere  scientifico  pubblici  e
privati, i policlinici universitari pubblici e  privati  e  le  altre
analoghe strutture sanitarie,  devono  nominare  un  responsabile  di
farmacovigilanza della struttura, che  provvede  a  registrarsi  alla
rete  nazionale  di  farmacovigilanza   al   fine   dell'abilitazione
necessaria per la gestione delle  segnalazioni.  Il  responsabile  di
farmacovigilanza della struttura deve avere i  requisiti  di  cui  al
comma 4 dell'articolo 130. Le strutture sanitarie private, diverse da
quelle richiamate nel primo periodo, al fine di assolvere ai  compiti
di   farmacovigilanza,   fanno   riferimento   al   responsabile   di
farmacovigilanza  della  azienda  sanitaria  locale  competente   per
territorio. 
    2. I medici,  i  farmacisti  anche  operanti  nei  punti  vendita
previsti dall'articolo 5 del decreto-legge 4  luglio  2006,  n.  223,
convertito, con modificazioni, dalla legge 4 agosto 2006, n.  248,  e
gli altri  operatori  sanitari  sono  tenuti  a  segnalare  tutte  le
sospette  reazioni  avverse  gravi  o  inattese  di  cui  vengono   a
conoscenza  nell'ambito  della  propria  attivita'.  Vanno   comunque
segnalate tutte le sospette reazioni avverse  osservate,  gravi,  non
gravi, attese ed inattese da tutti i vaccini e dai  medicinali  posti
sotto  monitoraggio  intensivo  ed  inclusi  in  elenchi   pubblicati
periodicamente dall'AIFA. 
    3. Alle segnalazioni di reazioni avverse verificatesi in corso di
sperimentazione clinica, si applicano  le  disposizioni  del  decreto
legislativo del 24 giungo 2003, n. 211. 
    4. I medici e gli altri operatori sanitari devono trasmettere  le
segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l'apposita scheda,
tempestivamente, al responsabile di farmacovigilanza della  struttura
sanitaria di appartenenza. I medici e gli  altri  operatori  sanitari
operanti  in  strutture  sanitarie  private  devono  trasmettere   le
segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l'apposita scheda,
tempestivamente,  al  responsabile  di  farmacovigilanza  della   ASL
competente per territorio, direttamente o, qualora prevista,  tramite
la  Direzione   sanitaria.   I   responsabili   di   farmacovigilanza
provvedono, previa verifica della completezza e della congruita'  dei
dati, all'inserimento della segnalazione, entro  e  non  oltre  sette
giorni dalla data del ricevimento  della  stessa,  nella  banca  dati
della  rete   di   farmacovigilanza   nazionale   e   alla   verifica
dell'effettivo inoltro del messaggio, relativo all'inserimento,  alla
regione  ed  alla  azienda  farmaceutica  interessata.  In  caso   di
impossibilita' di trasmissione del messaggio, le strutture  sanitarie
invieranno ai destinatari, che non e' stato possibile raggiungere per
via  telematica,  copia  della  segnalazione  riportante  il   codice
numerico rilasciato dal sistema. I responsabili  di  farmacovigilanza
agevolano la ricerca attiva da parte dei responsabili del servizio di
farmacovigilanza  delle   aziende   farmaceutiche   di   informazioni
aggiuntive sulle segnalazioni. 
    5. Le schede originali di segnalazione saranno conservate  presso
la struttura sanitaria che le  ha  ricevute  ed  inoltrate  in  copia
all'AIFA,   alla   regione   di   appartenenza   o   al   Centro   di
farmacovigilanza  individuato  dalla   regione   ove   dagli   stessi
richiesto. 
    6. Gli aggiornamenti  delle  sospette  reazioni  avverse  possono
essere richiesti al segnalatore dal responsabile di  farmacovigilanza
della struttura sanitaria di appartenenza o da un suo delegato, o  da
personale dell'AIFA,  in  tutti  i  casi  in  cui  cio'  e'  ritenuto
necessario. Gli aggiornamenti devono  comunque  essere  richiesti  in
caso di reazioni avverse gravi, salvo che la segnalazione  originaria
non sia gia' completa di informazioni aggiornate o non  ulteriormente
aggiornabile. Il richiedente provvede ad  inserire  in  rete  i  dati
acquisiti  aggiornando  la  scheda  inserita.  Il   responsabile   di
farmacovigilanza e' comunque tenuto ad acquisire dal segnalatore  una
relazione clinica dettagliata, da trasmettere all'AIFA entro quindici
giorni solari, per tutti i casi di reazioni avverse ad esito fatale. 
    7. Eventuali  integrazioni  alle  modalita'  operative  circa  la
gestione e l'aggiornamento delle segnalazioni  di  sospette  reazioni
avverse, di cui ai commi 4, 5 e  6,  potranno  essere  incluse  nelle
linee guida di cui al comma 5 dell'articolo 129. 
    8. L'AIFA provvede affinche' tutte le  segnalazioni  di  sospette
reazioni avverse gravi  da  medicinali  verificatesi  sul  territorio
nazionale e le informazioni successivamente acquisite a tal  riguardo
siano immediatamente messe a disposizione  del  titolare  dell'AIC  e
comunque entro quindici giorni solari dalla data di ricevimento della
comunicazione. 
    9. L'AIFA provvede affinche' tutte le  segnalazioni  di  sospette
reazioni avverse gravi  da  medicinali  verificatesi  nel  territorio
nazionale siano messe a disposizione dell'EMEA e  degli  altri  Stati
membri della Comunita' europea entro  quindici  giorni  solari  dalla
data di ricevimento della loro comunicazione. L'AIFA  da',  altresi',
tempestiva notizia  al  pubblico,  mediante  il  sito  internet,  del
contenuto di tali segnalazioni. 
                                                               ((12)) 
 
----------------- 
AGGIORNAMENTO (12) 
  La L. 24 dicembre 2012, n. 228 ha disposto  (con  l'art.  1,  comma
345) che "Dalla data di entrata in vigore del decreto di cui al comma
344, sono abrogate le disposizioni di cui al Titolo  IX  del  decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e successive modificazioni." 
                              Art. 133. 
Sospensione,  revoca  o  modifica  di  una   AIC   per   ragioni   di
                          farmacovigilanza 
 
  1. Se, a seguito della valutazione dei  dati  di  farmacovigilanza,
l'AIFA ritiene necessario sospendere, revocare o modificare  una  AIC
conformemente  alle  linee  direttrici  elaborate  dalla  Commissione
europea ai sensi dell' articolo 106,  paragrafo  1,  della  direttiva
2001/83/CE, ne informa immediatamente l'EMEA, gli altri Stati  membri
della Comunita' europea e il titolare dell'AIC. 
  2. Quando e' necessaria un'azione urgente per  tutelare  la  salute
pubblica, l'AIFA puo' sospendere l'AIC di un medicinale, a condizione
che ne informi l'EMEA, la  Commissione  europea  e  gli  altri  Stati
membri della Comunita'  europea  entro  il  primo  giorno  lavorativo
seguente. 
  3. L'AIFA revoca o modifica, se del caso, il proprio  provvedimento
nel rispetto di quanto deciso  dalla  Commissione  europea  ai  sensi
dell'articolo 107 della  direttiva  2001/83/CE.  4.  L'AIFA  porta  a
conoscenza del pubblico, con i mezzi  piu'  opportuni,  le  decisioni
assunte ai sensi del presente articolo. 
                                                               ((12)) 
 
----------------- 
AGGIORNAMENTO (12) 
  La L. 24 dicembre 2012, n. 228 ha disposto  (con  l'art.  1,  comma
345) che "Dalla data di entrata in vigore del decreto di cui al comma
344, sono abrogate le disposizioni di cui al Titolo  IX  del  decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e successive modificazioni." 
                              Art. 134. 
    Accertamenti sull'osservanza delle norme di farmacovigilanza 
 
  1. L'AIFA assicura l'osservanza  delle  disposizioni  del  presente
titolo ispezionando i locali, le  registrazioni  e  i  documenti  dei
titolari di AIC relativamente  alle  attivita'  di  cui  al  presente
titolo. 
  2. A conclusione  di  ogni  ispezione,  e'  redatta  una  relazione
sull'osservanza delle disposizioni di cui al presente titolo. 
  3. Alle ispezioni previste dal presente articolo, si applica quanto
disposto dai commi 13 e 14 dell'articolo 53. 
                                                               ((12)) 
 
----------------- 
AGGIORNAMENTO (12) 
  La L. 24 dicembre 2012, n. 228 ha disposto  (con  l'art.  1,  comma
345) che "Dalla data di entrata in vigore del decreto di cui al comma
344, sono abrogate le disposizioni di cui al Titolo  IX  del  decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e successive modificazioni." 
									Titolo X*DISPOSIZIONI SPECIALI SUI MEDICINALI DERIVATI DAL SANGUE O DAL PLASMA*UMANI E SUI MEDICINALI IMMUNOLOGICI**
Art. 135. Raccolta e controllo del sangue e del plasma umani 1. Alla raccolta e al controllo del sangue e del plasma umani si applicano le disposizioni del decreto legislativo 19 agosto 2005, n. 191, di recepimento della direttiva 2002/98/CE del 27 gennaio 2003, che stabilisce norme di qualita' e di sicurezza per la raccolta, il controllo, la lavorazione, la conservazione e la distribuzione del sangue umano e dei suoi componenti e che modifica la direttiva 2001/83/CE. 2. I provvedimenti attuativi del citato decreto legislativo n. 191 del 2005 devono prevedere, per la raccolta e il controllo del sangue umano e dei suoi componenti destinati alla produzione di emoderivati, requisiti e criteri equivalenti a quelli previsti per il sangue e gli emocomponenti destinati alla trasfusione; la valutazione di tale equivalenza deve, peraltro, tener conto delle garanzie che possono essere ottenute attraverso i processi di produzione degli emoderivati.
                              Art. 136.
   Autosufficienza comunitaria in materia di sangue e plasma umani

  1.   Il   Ministero   della   salute  e  l'AIFA  prendono  tutti  i
provvedimenti   necessari  per  raggiungere  l'autosufficienza  della
Comunita'  europea  in  materia di sangue e di plasma umani. A questo
fine  incoraggiano  le  donazioni,  volontarie  e  non remunerate, di
sangue  o  suoi componenti e prendono tutti i provvedimenti necessari
per  lo  sviluppo  della produzione e dell'utilizzazione dei prodotti
derivati  dal  sangue  o  dal  plasma  umani provenienti da donazioni
volontarie  e  non  remunerate. I provvedimenti presi sono notificati
alla Commissione europea.
                              Art. 137.
                 Resoconti dei controlli di analisi

  1.  L'AIFA puo' esigere dai produttori di medicinali immunologici o
di  medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani la trasmissione
di copia di tutti i resoconti di controllo sottoscritti dalla persona
qualificata, conformemente all'articolo 52, comma 8.
                              Art. 138.
           Controllo di stato dei medicinali immunologici

  1.  Prima  della loro distribuzione, sono sottoposti a controllo di
stato, lotto per lotto:
    a) i vaccini vivi;
    b) i  medicinali  immunologici  utilizzati  per  l'immunizzazione
attiva dei bambini o di altri gruppi a rischio;
    c) i   medicinali   immunologici   utilizzati   in  programmi  di
immunizzazione attiva collettiva;
    d) limitatamente  ad  un  periodo transitorio, di norma stabilito
nell'AIC,  i  medicinali immunologici nuovi o preparati con l'ausilio
di  tecniche  nuove  o  modificate,  ovvero  che presentano carattere
innovativo per il produttore.
  2.  Con  decreto  del  Ministro  della  salute,  sentiti l'Istituto
superiore  di sanita' ed il Consiglio superiore di sanita', entro sei
mesi  dalla  data  di  entrata  in  vigore del presente decreto, sono
dettate  prescrizioni  e  procedure  tecniche  per  l'esecuzione  dei
controlli   previsti   dal  comma 1,  che,  effettuati  dall'Istituto
superiore  di sanita', devono essere completati entro sessanta giorni
dalla ricezione dei campioni.
  3. Con le modalita' indicate nel comma 2:
    a) possono  essere  sottoposti a controllo di stato, tenuto conto
delle  direttive  della  Comunita'  europea,  medicinali immunologici
diversi   da   quelli  indicati  nel  comma 1  quando  lo  richiedano
particolari esigenze di tutela della salute pubblica;
    b) puo'  essere  stabilito  che,  per  determinati  prodotti,  il
controllo   di   stato   e'  effettuato,  anziche'  su  campioni  dei
medicinali,  sulla  documentazione relativa ai controlli eseguiti dal
produttore;
    c) possono  essere  esentati  dal  controllo  di stato medicinali
immunologici   che   offrono  sufficienti  garanzie  di  sicurezza  e
uniformita'.
  4.  Il controllo di stato non e' richiesto quando il lotto e' stato
gia'   sottoposto   ad  analogo  controllo  da  parte  dell'autorita'
sanitaria  di  altro  Stato  membro  della Comunita' europea o di uno
Stato con il quale esistono accordi bilaterali.
                              Art. 139.
Controllo  di  stato  dei medicinali derivati dal sangue o dal plasma
                                umani

  1.  Il  Ministro  della  salute,  sentiti  l'Istituto  superiore di
sanita'  e  il  Consiglio  superiore  di  sanita',  puo' sottoporre a
controllo  di  stato,  anche  limitatamente  a  singole  tipologie, i
medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani, allo stato sfuso o
gia'   pronti  per  l'uso;  con  la  stessa  procedura  sono  dettate
prescrizioni  e  modalita' per l'effettuazione di tale controllo, che
deve  essere  completato  entro  sessanta  giorni dalla ricezione dei
campioni.
                              Art. 140.
Eliminazione  di  virus  patogeni  suscettibili di trasmissione con i
          medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani

  1.  Ai fini del rilascio dell'AIC di medicinali derivati dal sangue
o  dal  plasma umani, il produttore deve dimostrare che i processi di
produzione  e  di purificazione adottati, opportunamente convalidati,
consentono  di  ottenere  costantemente  lotti  omogenei,  nonche' di
garantire,  per  quanto  consentito  dagli  sviluppi  della  tecnica,
l'assenza  di  contaminanti  virali,  specifici,  nonche' di patogeni
suscettibili  di  essere trasmessi; la documentazione sui processi di
produzione   e   purificazione,  unitamente  alla  documentazione  di
convalida,   deve  essere  sottoposta  all'AIFA,  che  acquisisce  al
riguardo il giudizio tecnico dell'Istituto superiore di sanita'.
									Titolo XI*VIGILANZA E SANZIONI**
Art. 141. Sospensione, revoca e modifica d'ufficio di una AIC 1. L'AIC di un medicinale, rilasciata dall'AIFA, puo' essere revocata. 2. La revoca, che comporta il definitivo ritiro dal commercio del medicinale, e' disposta quando, a motivato giudizio dell'AIFA: a) il medicinale e' nocivo nelle normali condizioni di impiego; b) il medicinale non permette di ottenere l'effetto terapeutico o l'effetto per il quale e' stato autorizzato; c) il rapporto rischio/beneficio non e' favorevole nelle normali condizioni d'impiego; d) il medicinale non ha la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata. 3. L'autorizzazione puo' essere revocata anche nel caso in cui si riscontra che le informazioni presenti nel fascicolo a norma dell'articolo 8 o degli articoli 10, 11, 12, 13 e 14 sono errate o non sono state modificate a norma dell'articolo 33, o quando non sono stati eseguiti i controlli sul prodotto finito, o sui componenti e sui prodotti intermedi della produzione, in base ai metodi adottati per l'AIC, nonche' nei casi in cui le sperimentazioni presentate a supporto della richiesta di AIC siano state condotte senza rispettare i principi e le linee guida delle norme di buona pratica clinica fissati dalla normativa comunitaria. ((3-bis. Le disposizioni previste dai commi 2 e 3 si applicano anche quando la produzione del medicinale non e' conforme alle informazioni fornite ai sensi dell'articolo 8, comma 3, lettera e), o i controlli non sono effettuati secondo i metodi descritti all'articolo 8, comma 3, lettera i).)) 4. La revoca e' disposta previa contestazione dei fatti al titolare dell'AIC, il quale ha facolta' di presentare le proprie osservazioni, per iscritto o in sede di apposita audizione, entro quindici giorni dalla contestazione stessa. Il provvedimento e' adottato dall'AIFA. Contro il provvedimento di revoca adottato dall'AIFA puo' essere proposta opposizione sulla quale l'AIFA decide, sentito il Consiglio superiore di sanita'. 5. Se, nei casi previsti dal comma 2, e' opportuno acquisire ulteriori elementi sulle caratteristiche del medicinale, l'AIFA sospende l'autorizzazione. La sospensione e' disposta, altresi', quando le irregolarita' di cui ai commi 2 e 3 risultano di lieve entita', sanabili in un congruo periodo di tempo. La sospensione comporta, comunque, il divieto di vendita per tutto il tempo della sua durata. 6. In luogo della revoca o della sospensione, l'AIFA provvede, nei casi previsti dal comma 2, a modificare l'AIC. 7. Con il provvedimento di modifica dell'AIC di cui al comma 6, l'AIFA stabilisce il termine entro il quale devono essere ritirate dal commercio le confezioni non modificate.
                              Art. 142. 
Divieto  di  vendita  e  di  utilizzazione  ritiro  dal  commercio  e
                      sequestro del medicinale 
 
  1. L'AIFA vieta la vendita e  la  utilizzazione  del  medicinale  e
dispone il ritiro dal commercio dello stesso, anche  limitatamente  a
singoli lotti, se a giudizio motivato della stessa, ricorre una delle
condizioni di cui al comma 2 dell'articolo 141 ovvero risulta che non
sono  stati  effettuati  i  controlli  sul  prodotto  finito,  o  sui
componenti e sui prodotti intermedi della produzione, o che non  sono
stati osservati gli obblighi e le  condizioni  imposti  all'atto  del
rilascio dell'autorizzazione alla produzione o successivamente, o  il
medicinale presenta difetti di qualita' potenzialmente pericolosi per
la salute pubblica. 
  2. L'AIFA puo' disporre altresi' il sequestro del medicinale, anche
limitatamente  a  singoli  lotti,  quando  sussistono  elementi   per
ritenere che solo la sottrazione della materiale  disponibilita'  del
medicinale puo' assicurare una efficace tutela della salute pubblica. 
  3. Le disposizioni di cui ai commi 1 e 2 si estendono,  per  quanto
applicabili, anche alle ((sostanze attive)). 
                            Art. 142-bis 
           (( (Sistema nazionale anti-falsificazione). )) 
 
  ((1. Il sistema nazionale antifalsificazione, inteso a impedire sia
la circolazione sul territorio nazionale di medicinali di cui  si  ha
notizia che siano falsificati  e  potenzialmente  pericolosi  per  la
salute sia che  essi  possano  raggiungere  i  pazienti,  e'  gestito
dall'AIFA   con    il    supporto    della    task-force    nazionale
anti-falsificazione di cui all'articolo 142-ter. 
  2. Il sistema di cui al comma 1 comprende: 
    a) la ricezione e la gestione delle  segnalazioni  di  medicinali
dei quali si hanno notizie che  inducono  a  ritenere  si  tratti  di
medicinali falsificati e di  medicinali  che  si  ritiene  presentino
difetti di qualita'; 
    b)  i  richiami  di  medicinali  a  opera  dei   titolari   delle
autorizzazioni all'immissione in commercio o i ritiri  di  medicinali
dal mercato disposti dall'AIFA presso tutti i soggetti  della  catena
di fornitura, anche al di fuori del normale orario di lavoro; 
    c) il ritiro dei suddetti medicinali anche presso i pazienti  che
li  hanno  ricevuti  se  necessario  con  l'assistenza  di  operatori
sanitari. 
  3. Qualora  si  hanno  notizie  che  inducono  a  ritenere  che  un
medicinale sia stato falsificato e  rappresenti  un  rischio  per  la
salute pubblica e non si sia  gia'  provveduto  al  riguardo,  l'AIFA
trasmette  immediatamente  una  notifica  di  allerta   rapida   alle
autorita' competenti degli altri Stati membri e a  tutti  i  soggetti
della catena di distribuzione sul territorio nazionale. 
  4. Se si ritiene che il medicinale di cui al  comma  3  abbia  gia'
raggiunto i pazienti, entro 24 ore dalla notifica di  allerta  rapida
sono  diramati  d'urgenza  comunicati  pubblici  per  raggiungere   i
pazienti medesimi e procedere al ritiro del medicinale presso il loro
domicilio. Tali comunicati contengono brevi informazioni sul  difetto
di qualita' o sulla falsificazione, nonche' sui rischi  connessi  per
la salute dei pazienti.)) 
                            Art. 142-ter 
      (( (Informazione sulle attivita' anti-falsificazione). )) 
 
  ((1. L'AIFA, senza nuovi o maggiori oneri per la finanza  pubblica,
istituisce  con  proprio  provvedimento  una   task-force   nazionale
anti-falsificazione per  la  condivisione  delle  informazioni  sulle
attivita' e i  casi  di  falsificazione  con  la  partecipazione  del
Ministero della  salute,  dell'Istituto  superiore  di  sanita',  del
Comando  dei  Carabinieri  per  la  tutela  della  salute   (N.A.S.),
dell'Agenzia  delle  dogane  e   dei   monopoli,   nonche'   con   la
collaborazione degli altri Ministeri interessati e  con  il  supporto
della Direzione generale per la lotta alla contraffazione  -  Ufficio
italiano brevetti e marchi del Ministero dello sviluppo economico. 
  2. L'AIFA, con il supporto della task-force di cui  al  comma  1  e
senza nuovi o maggiori  oneri  per  la  finanza  pubblica,  organizza
incontri con la partecipazione di organizzazioni  di  pazienti  e  di
consumatori e,  se  necessario,  dei  responsabili  delle  azioni  di
vigilanza sul territorio nazionale, al fine di informare il  pubblico
sulle   azioni   intraprese   nel   settore   della   prevenzione   e
dell'applicazione delle norme per contrastare  la  falsificazione  di
medicinali.)) 
                           Art. 142-quater 
   (( (Cooperazione con l'Agenzia delle dogane e dei monopoli). )) 
 
  ((1. Ai  sensi  del  presente  decreto,  e,  in  particolare  degli
articoli  52-ter  e  112-bis,  nonche'  l'articolo  118-quater  della
direttiva  2001/83/CE,  al  fine  di   contrastare   l'ingresso   nel
territorio nazionale di medicinali falsificati, l'AIFA, di intesa con
il Ministero della  salute  e  il  Ministero  dell'economia  e  delle
finanze, adotta, sentita la task-force di cui  all'articolo  142-ter,
le misure necessarie a garantire la cooperazione tra  l'AIFA  stessa,
l'Agenzia  delle  dogane  e  dei  monopoli  e,  per  gli  aspetti  di
competenza, gli uffici di sanita' marittima, aerea e di frontiera del
Ministero della salute.)) 
                         Art. 142-quinquies 
                   (( (Conferenza dei servizi). )) 
 
  ((1. Al fine di garantire la sicurezza  dei  medicinali  offerti  a
distanza   al   pubblico,   mediante   i   servizi   della   societa'
dell'informazione,   il   Ministero   della    salute    e    l'AIFA,
rispettivamente  per  i  profili  di  rispettiva  competenza,   anche
d'ufficio,  esercitano  le  attribuzioni  disciplinate  dal  presente
articolo anche in qualita' di autorita' competente per l'applicazione
del presente decreto. 
  2.  L'AIFA  indice  periodicamente  la   conferenza   dei   servizi
istruttoria finalizzata a esaminare i casi  segnalati  o  riscontrati
nella sorveglianza effettuata d'intesa con il Comando dei Carabinieri
per la tutela della salute (N.A.S.), finalizzata  all'identificazione
delle violazioni alla disciplina sulla vendita a distanza al pubblico
mediante i servizi della societa' dell'informazione di farmaci.  Alla
conferenza dei servizi partecipano come  amministrazioni  interessate
il Ministero della salute, il Ministero dello sviluppo economico e il
Comando dei Carabinieri per la tutela della salute (N.A.S.)  e,  come
osservatori, l'Autorita' garante per la concorrenza e il mercato e il
Consiglio nazionale delle ricerche (Registro IT). 
  3. Il Ministero della salute, su proposta dell'AIFA resa a  seguito
dell'istruttoria espletata  dalla  conferenza  di  cui  al  comma  2,
dispone con  provvedimento  motivato,  anche  in  via  d'urgenza,  la
cessazione di pratiche commerciali di offerta di farmaci attraverso i
mezzi della societa' dell'informazione  accertate  come  illegali  ai
sensi del presente decreto. 
  4. Ai sensi degli articoli 14, comma 3, 15, comma 2, e 16, comma 3,
del decreto legislativo 9 aprile 2003,  n.  70,  il  Ministero  della
salute e' l'autorita' competente ad emanare disposizioni per impedire
l'accesso  agli  indirizzi  internet  corrispondenti  ai   siti   web
individuati come promotori di pratiche illegali ai sensi del presente
decreto da parte degli utenti mediante richieste di connessione  alla
rete internet provenienti dal territorio italiano. 
  5. I provvedimenti di cui ai commi 3 e 4 sono eseguiti dal  Comando
dei Carabinieri per la tutela della salute (N.A.S.). 
  6. In caso di mancata ottemperanza ai provvedimenti di cui ai commi
3 e 4, entro  il  termine  nei  medesimi  indicato,  si  applica  una
sanzione  amministrativa  pecuniaria  da  euro   ventimila   a   euro
duececentocinquantamila.)) 
                              Art. 143.
      Prescrizioni di carattere generale relative ai medicinali

  1.   L'AIFA   puo'   stabilire,  nel  rispetto  delle  direttive  e
raccomandazioni della Comunita' europea, condizioni e prescrizioni di
carattere  generale  relative  a  tutti  i medicinali o a particolari
gruppi  di  essi,  ivi comprese disposizioni sull'etichettatura e sul
confezionamento dei medicinali e sulle modalita' di prescrizione e di
impiego.
                              Art. 144.
Provvedimenti dell'autorita' amministrativa in caso di irregolarita'
                    nel commercio dei medicinali

  1.  In  caso  di vendita di un medicinale per il quale l'AIC non e'
stata  rilasciata  o confermata ovvero e' stata sospesa o revocata, o
di un medicinale avente una composizione dichiarata diversa da quella
autorizzata,  l'AIFA  ne  dispone  l'immediato ritiro dal commercio e
puo',  ove  sussiste responsabilita' anche del produttore, provvedere
alla immediata chiusura, parziale o totale, dello stabilimento in cui
risulta  prodotto  il medicinale. L'ordine di ritiro dal commercio e'
facoltativo se la modifica di composizione non appare rilevante sotto
il profilo sanitario.
  2. L'AIFA puo' altresi' disporre il sequestro del medicinale quando
sussistono  elementi  per  ritenere  che  solo  la  sottrazione della
materiale  disponibilita' del medicinale puo' assicurare una efficace
tutela della salute pubblica.
  3.  Nelle  ipotesi  di  cui  al comma 1, l'autorita' amministrativa
competente  ai  sensi  della legislazione regionale, puo' ordinare la
chiusura,  per un periodo di tempo da quindici a trenta giorni, della
farmacia   ((o  dell'apposito  reparto  del  punto  vendita  previsto
dall'articolo  5 del decreto-legge 4 luglio 2006, n. 223, convertito,
con  modificazioni,  dalla  legge  4 agosto 2006, n. 248,)) presso la
quale  i  medicinali  sono  stati  posti in vendita o detenuti per la
vendita, nonostante il divieto imposto dall'AIFA.
  ((4.  Se  successivamente  si  ripetono,  almeno due volte, i fatti
previsti  dal  comma  1  presso  la stessa farmacia o lo stesso punto
vendita,  l'autorita'  amministrativa competente dispone la decadenza
della farmacia o, nel caso previsto dall'articolo 5 del decreto-legge
4  luglio  2006, n. 223, convertito, con modificazioni, dalla legge 4
agosto 2006, n. 248, la chiusura del reparto.))
                              Art. 145.
           Pubblicazione e notificazione dei provvedimenti

  1. I provvedimenti di revoca, ivi compresa la revoca su rinuncia ai
sensi   dell'articolo 38,  comma 9,  di  sospensione  o  di  modifica
d'ufficio,  nonche'  il  divieto di vendita e di utilizzazione di cui
all'articolo 142,  sono pubblicati per estratto o mediante comunicato
nella  Gazzetta  Ufficiale della Repubblica italiana entro tre giorni
dall'emanazione.   Gli   stessi  provvedimenti,  sono  notificati  ai
titolari delle autorizzazioni.
                              Art. 146. 
      Sospensione e revoca dell'autorizzazione alla produzione 
 
  1. L'AIFA sospende o revoca l'autorizzazione  alla  produzione  per
una categoria di preparazioni o per l'insieme  di  queste  quando  e'
venuta  meno  l'osservanza   di   una   delle   condizioni   previste
dall'articolo 50, commi 1 e 2 ((e dall'articolo 52-bis, commi 1, 2  e
3)). 
  2. L'AIFA, fatto comunque salvo quanto previsto dall'articolo  142,
nel caso in cui non sono stati osservati gli obblighi degli  articoli
50, 51 e 52, comma 8 ((e 52-bis)), ovvero nei casi in  cui  non  sono
stati osservati  gli  obblighi  e  le  condizioni  imposti  dall'AIFA
all'atto del rilascio dell'autorizzazione  o  successivamente  o  non
sono stati rispettati i principi e le  linee  guida  delle  norme  di
buona  fabbricazione  dei  medicinali  ((e  delle  sostanze  attive))
fissati dalla normativa comunitaria, o infine  nel  caso  in  cui  il
titolare dell'AIC e, se del  caso,  il  titolare  dell'autorizzazione
alla produzione non forniscono la prova dell'avvenuta esecuzione  dei
controlli effettuati sul medicinale e/o sui componenti,  nonche'  sui
prodotti intermedi della produzione, in base ai metodi  adottati  per
l'AIC, puo' sospendere la produzione o l'importazione  di  medicinali
((e di sostanze attive)) provenienti da paesi terzi  o  sospendere  o
revocare  l'autorizzazione  alla  produzione  per  una  categoria  di
preparazioni o per l'insieme di queste. 
  3. Tranne che nei casi di  assoluta  urgenza,  i  provvedimenti  di
sospensione e di revoca dell'autorizzazione prevista dall'articolo 50
((e dall'articolo 52-bis))  sono  emanati  previa  contestazione  dei
fatti al titolare, che  ha  facolta'  di  presentare  entro  quindici
giorni le proprie osservazioni; 
i  provvedimenti   stessi   sono   notificati   ai   titolari   delle
autorizzazioni e pubblicati per  estratto  nella  Gazzetta  Ufficiale
della Repubblica italiana. 
  4. L'AIFA  puo'  provvedere  alla  chiusura  dell'officina  in  via
definitiva o per la durata della sospensione dell'autorizzazione. 
  5. I titolari delle autorizzazioni alla produzione hanno  l'obbligo
di comunicare all'AIFA la temporanea o definitiva chiusura  del  sito
produttivo. 
                              Art. 147. 
                           Sanzioni penali 
 
  1. Il titolare o il legale rappresentante dell'impresa  che  inizia
l'attivita' di produzione di medicinali o ((sostanze  attive))  senza
munirsi  dell'autorizzazione  di  cui  all'articolo  50,  ovvero   la
prosegue malgrado la  revoca  o  la  sospensione  dell'autorizzazione
stessa, e' punito con  l'arresto  da  sei  mesi  ad  un  anno  e  con
l'ammenda da euro diecimila a euro centomila.  Le  medesime  pene  si
applicano, altresi', a chi importa medicinali o  ((sostanze  attive))
in assenza dell'autorizzazione prevista dall'articolo 55  ovvero  non
effettua o non fa effettuare sui medicinali i controlli  di  qualita'
di cui all'articolo 52, comma 8, lettera b). Tali pene  si  applicano
anche a chi prosegue l'attivita' autorizzata pur essendo  intervenuta
la mancanza della persona qualificata di cui all'articolo  50,  comma
2, lettera c),  o  la  sopravvenuta  inidoneita'  delle  attrezzature
essenziali a produrre e controllare medicinali alle condizioni e  con
i requisiti autorizzati. 
  ((1-bis. Salvo che  il  fatto  costituisca  piu'  grave  reato,  il
titolare  o  il  legale  rappresentante   dell'impresa   che   inizia
l'attivita'   di   produzione,   distribuzione,    importazione    ed
esportazione  di  sostanze  attive  senza   aver   ottemperato   alle
disposizioni di cui all'articolo 52-bis, commi 1, 2 e  3,  e'  punito
con la reclusione da sei mesi ad un anno  e  con  la  multa  da  euro
diecimila a euro centomila.)) 
  2. Salvo che il fatto non  costituisca  reato,  chiunque  mette  in
commercio medicinali per i quali l'autorizzazione di cui all'articolo
6 non e' stata rilasciata o confermata  ovvero  e'  stata  sospesa  o
revocata, o medicinali aventi una composizione dichiarata diversa  da
quella autorizzata,  e'  punito  con  l'arresto  sino  a  un  anno  e
conl'ammenda da duemila euro a diecimila euro. Le pene  sono  ridotte
della meta'  quando  la  difformita'  della  composizione  dichiarata
rispetto a quella autorizzata riguarda esclusivamente gli  eccipienti
e non ha rilevanza tossicologica. 
  3. Il farmacista che ha messo in vendita o che detiene per  vendere
medicinali per i quali l'autorizzazione di cui all'articolo 6 non  e'
stata rilasciata o confermata, ovvero e' stata sospesa o revocata,  o
medicinali di cui e' stata comunque vietata  la  vendita,  in  quanto
aventi una composizione dichiarata diversa da quella autorizzata,  e'
punito con l'ammenda da ottocento euro a duemilaquattrocento  euro  e
con la sospensione dall'esercizio professionale fino ad un  mese.  In
caso di recidiva specifica, la pena e' dell'arresto  da  due  a  otto
mesi, dell'ammenda da milleseicento euro a quattromila euro  e  della
sospensione dall'esercizio professionale per un periodo da due a  sei
mesi. Le pene sono ridotte della meta' quando  la  difformita'  della
composizione  dichiarata  rispetto  a  quella  autorizzata   riguarda
esclusivamente gli eccipienti e non ha rilevanza tossicologica. 
  4. Il titolare o il legale rappresentante dell'impresa  che  inizia
l'attivita' di distribuzione all'ingrosso di medicinali senza munirsi
dell'autorizzazione di  cui  all'articolo  100,  ovvero  la  prosegue
malgrado la revoca o la sospensione  dell'autorizzazione  stessa,  e'
punito con l'arresto da sei mesi  ad  un  anno  e  con  l'ammenda  da
diecimila euro a centomila euro. Tali pene si applicano anche  a  chi
prosegue  l'attivita'  autorizzata  senza  disporre   della   persona
responsabile di cui all'articolo 101. 
  ((4-bis. Salvo  che  il  fatto  costituisca  piu'  grave  reato,  i
titolari di farmacie e di esercizi commerciali di cui all'articolo 5,
comma 1, del decreto-legge 4 luglio 2006,  n.  223,  convertito,  con
modificazioni, dalla legge 4 agosto 2006,  n.  248,  che  mettono  in
vendita al pubblico a distanza, mediante  i  servizi  della  societa'
dell'informazione, medicinali soggetti  a  prescrizione  medica  sono
puniti con la reclusione sino ad un anno  e  con  la  multa  da  euro
duemila a euro diecimila. 
  4-ter. Fatta eccezione per le farmacie e gli  esercizi  commerciali
di cui all'articolo 5, comma 1, del  citato  decreto-legge  4  luglio
2006, n. 223, salvo  che  il  fatto  costituisca  piu'  grave  reato,
chiunque, sul territorio nazionale, mette in  vendita  medicinali  al
pubblico   a   distanza   mediante   i   servizi    della    societa'
dell'informazione e' punito con la reclusione da sei mesi a due  anni
e con la multa da euro tremila a euro diciottomila.)) 
  5. Chiunque, in violazione dell'articolo  123,  comma  1,  concede,
offre o promette premi, vantaggi pecuniari o in natura, e' punito con
l'arresto fino ad un anno e con  l'ammenda  da  quattrocento  euro  a
mille euro. Le stesse pene si applicano al  medico  e  al  farmacista
che,  in  violazione  dell'articolo  123,  comma  3,  sollecitano   o
accettano incentivi  vietati.  La  condanna  importa  la  sospensione
dall'esercizio della professione per un periodo di  tempo  pari  alla
durata della pena  inflitta.  In  caso  di  violazione  del  comma  2
dell'articolo  123,  si   applica   la   sanzione   dell'ammenda   da
quattrocento euro a mille euro. 
  6. Le pene di cui ai commi 2, primo periodo, e 3, primo  e  secondo
periodo,  si  applicano  altresi'   in   caso   di   violazione   dei
provvedimenti adottati dall'AIFA ai sensi del comma  1  dell'articolo
142. 
  7. Il produttore di medicinali o il titolare dell'AIC che immettono
in commercio medicinali privi del requisito della  sterilita'  quando
prescritto ovvero medicinali di cui al titolo X in cui sono  presenti
agenti patogeni suscettibili di essere trasmessi,  e'  soggetto  alle
pene previste dall'articolo 443 del codice  penale  aumentate  di  un
terzo. 
  ((7-bis. Salvo che il fatto costituisca piu' grave reato,  chiunque
fabbrica,  distribuisce,  importa,  esporta,  commercia  e  vende   a
distanza   al   pubblico   mediante   i   servizi   della    societa'
dell'informazione medicinali falsificati, nonche' esercita  attivita'
di brokeraggio di medicinali falsificati, e' punito con la reclusione
da uno a tre anni e con la  multa  da  euro  duemilaseicento  a  euro
quindicimilaseicento.)) 
                              Art. 148. 
                       Sanzioni amministrative 
 
  1. Salvo che il fatto costituisca  reato,  in  caso  di  violazione
delle disposizioni di cui all'articolo 34, comma 7,  il  responsabile
dell'immissione in commercio del medicinale e' soggetto alla sanzione
amministrativa da euro  tremila  a  euro  diciottomila.  Alla  stessa
sanzione amministrativa e' soggetto il titolare dell'AIC che  apporta
una modifica ad un medicinale, o al relativo confezionamento  o  agli
stampati senza l'autorizzazione prevista dall'articolo 35. 
  2. Salvo che il fatto  costituisca  reato,  il  produttore  che,  a
seguito della notifica da parte dell'AIFA della relazione di  cui  al
comma 7 dell'articolo 53, non ottempera alle  prescrizioni  contenute
nel provvedimento di  notifica  nei  tempi  in  questo  stabiliti  e'
soggetto  alla  sanzione   amministrativa   da   diecimila   euro   a
cinquantamila euro. 
  3. Salvo che il fatto costituisca reato, in caso di  inottemperanza
agli  obblighi  previsti  dall'articolo  52,  comma  8,  la   persona
qualificata soggiace alla sanzione amministrativa da duecento euro  a
milleduecento euro. La sanzione e' raddoppiata in caso di  violazione
dell'obbligo di cui alla lettera e) del comma citato. 
  ((3-bis. Salvo che il fatto costituisca reato, i produttori  e  gli
importatori di eccipienti che non ottemperano alle  disposizioni  del
presente decreto e in particolare dell'articolo 51, comma 1,  lettere
e) ed e-quater), nonche' dell'articolo 60,  comma  2,  sono  soggetti
alla sanzione amministrativa da euro diecimila a euro cinquantamila. 
  3-ter. Salvo che il fatto  costituisca  reato,  i  produttori,  gli
importatori e i distributori di sostanze attive, nonche' i broker  di
medicinali che non ottemperano alle disposizioni di cui  all'articolo
52-bis, comma 5, articolo  108-bis,  comma  5,  nonche'  all'articolo
112-ter, comma 4, sono soggetti alla sanzione amministrativa da  euro
tremila a euro diciottomila.)) 
  4. Salvo che il fatto costituisca reato,  si  applica  la  sanzione
amministrativa da diecimila euro a cinquantamila euro al titolare  di
AIC che  non  provvede  a  richiedere  le  variazioni  necessarie  ad
inserire nel riassunto  delle  caratteristiche  del  prodotto  e  nel
foglio  illustrativo  dei  propri  medicinali  le   informazioni   di
sicurezza di cui all'articolo 34, comma 3. 
  5. Salvo che il fatto costituisca reato, se un medicinale e'  posto
o mantenuto in commercio  con  etichettatura  o  foglio  illustrativo
difformi da quelli approvati dall'AIFA, ovvero con etichetta o foglio
illustrativo non modificati secondo le disposizioni  impartite  dalla
stessa Agenzia, ovvero sia privo del  bollino  farmaceutico  previsto
dall'articolo 5-bis del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540,
il titolare dell'AIC e'  soggetto  alla  sanzione  amministrativa  da
diecimila euro a sessantamila euro. 
  6. Nell'ipotesi prevista dal comma  5,  l'AIFA,  con  provvedimento
motivato,    intima    al     titolare     dell'AIC     l'adeguamento
dell'etichettatura o del foglio illustrativo, stabilendo  un  termine
per l'adempimento. In caso di mancata ottemperanza entro  il  termine
indicato,  l'AIFA  puo'  sospendere   l'AIC   del   medicinale   fino
all'adempimento. La sospensione  e'  notificata  all'interessato  con
l'indicazione  dei  mezzi  di  ricorso  previsti  dalla  legislazione
vigente e del termine entro cui essi possono essere proposti. 
  7. Salvo che il fatto costituisca reato, il farmacista che vende un
medicinale di cui al comma 2 dell'articolo 88 senza presentazione  di
ricetta medica e' soggetto alla sanzione amministrativa  da  trecento
euro a milleottocento euro. Il farmacista che viola il  disposto  del
comma 3 dell'articolo  88  o  non  appone  sulle  ricette  il  timbro
attestante  la  vendita   del   prodotto   soggiace   alla   sanzione
amministrativa da duecento euro a milleduecento euro. 
  8. Salvo che il fatto costituisca reato, il farmacista che vende un
medicinale  disciplinato  dall'articolo  89  senza  presentazione  di
ricetta medica o su presentazione di ricetta priva  di  validita'  e'
soggetto alla sanzione amministrativa da cinquecento euro  a  tremila
euro. L'autorita' amministrativa competente puo' ordinare la chiusura
della farmacia per un periodo di tempo da quindici a trenta giorni. 
  9. Salvo che il fatto costituisca reato, il medico che prescrive un
medicinale di cui al comma 1 dell'articolo 89  senza  attenersi  alle
modalita' di cui al comma 4 del medesimo articolo  e'  soggetto  alla
sanzione amministrativa da trecento euro a milleottocento euro. 
  10. Salvo che il fatto costituisca reato, il farmacista  che  vende
al  pubblico  o  a  una  struttura  non  autorizzata  un   medicinale
disciplinato dall'articolo  92  e'  soggetto  alle  sanzioni  e  alle
conseguenze amministrative previste dal comma 11. 
  11. Salvo che il fatto costituisca reato, il farmacista  che  vende
un medicinale disciplinato dall'articolo 93  senza  presentazione  di
ricetta di un centro medico autorizzato alla prescrizione e' soggetto
alla sanzione amministrativa da  cinquecento  euro  a  tremila  euro.
L'autorita' amministrativa competente puo' ordinare la chiusura della
farmacia per un periodo di tempo da quindici a trenta giorni. 
  12. Salvo che il fatto costituisca reato, il farmacista  che  vende
al pubblico o a un medico non autorizzato all'impiego  un  medicinale
disciplinato dall'articolo  94  e'  soggetto  alle  sanzioni  e  alle
conseguenze amministrative previste dal comma 11. 
  13. Chiunque viola le disposizioni del titolo VII diverse da quelle
previste  al  comma  4  dell'articolo  147  soggiace  alla   sanzione
amministrativa da tremila euro a diciottomila euro, senza pregiudizio
delle sanzioni penali eventualmente applicabili. 
  13-bis. Il distributore all'ingrosso che  non  osserva  il  divieto
previsto dall'articolo 100, comma 1-ter, e'  soggetto  alla  sanzione
amministrativa pecuniaria da trentamila a centomila euro. 
  14. Chiunque viola il divieto di cui al comma 5  dell'articolo  115
e'  soggetto  alla  sanzione  amministrativa  da  diecimila  euro   a
sessantamila euro. 
  15. Chiunque effettua pubblicita' presso il pubblico in  violazione
delle disposizioni del presente decreto  e'  soggetto  alla  sanzione
amministrativa da duemilaseicento euro a quindicimilaseicento euro. 
  16. Chiunque viola  il  disposto  del  comma  8  dell'articolo  125
soggiace alla sanzione amministrativa da cinquemila euro a trentamila
euro. In caso di violazione delle restanti disposizioni dello  stesso
articolo 125 si applica il disposto dell'articolo 127. 
  17. Chiunque viola le disposizioni dell'articolo 126 soggiace  alla
sanzione amministrativa da cinquantamila euro a trecentomila euro. 
  18. La violazione delle disposizioni  del  presente  decreto  sulla
pubblicita' presso gli  operatori  sanitari  comporta  l'applicazione
della   sanzione   amministrativa   da   duemilaseicento    euro    a
quindicimilaseicento euro. 
  19. Per i medicinali inclusi nell'elenco dei medicinali che possono
essere dispensati  a  carico  del  Servizio  sanitario  nazionale  la
violazione  di  cui  al  comma  18  puo'  comportare,  altresi',   la
sospensione del medicinale dal predetto  elenco  per  un  periodo  di
tempo da dieci giorni a due anni, tenuto  conto  della  gravita'  del
fatto.  Il  provvedimento   di   sospensione   e'   adottato   previa
contestazione del fatto al  titolare  dell'AIC,  il  quale  puo'  far
pervenire  controdeduzioni  all'AIFA  entro  quindici  giorni   dalla
contestazione stessa. 
  20. Il titolare dell'AIC  di  medicinali  che  viola  gli  obblighi
previsti dall'articolo 130 e' soggetto alla sanzione del pagamento da
trentamila euro a centottantamila euro. L'importo della  sanzione  e'
incrementato di una quota variabile dallo 0,1  per  cento  all'1  per
cento del fatturato del medicinale per il quale e' stata  riscontrata
la violazione. 
  21. Il titolare dell'AIC  di  medicinali  che  viola  gli  obblighi
previsti dall'articolo 130, e' altresi' obbligato, in caso di notizie
di rilevante interesse per i pazienti, a pubblicare, a proprie spese,
per  tre  giorni  consecutivi  sui  principali  quotidiani  nazionali
rettifiche, concordate con l'AIFA,  di  informazioni  precedentemente
diffuse. 
  22. Il responsabile di farmacovigilanza dell'azienda  farmaceutica,
che viola gli obblighi dell'articolo 131, e' soggetto  alla  sanzione
del pagamento della somma da ventimila euro a centoventimila euro. 
  23. COMMA ABROGATO DAL D.L. 13 SETTEMBRE 2012, N.  158,  CONVERTITO
CON MODIFICAZIONI DALLA L. 8 NOVEMBRE 2012, N. 189. 
  24. L'inosservanza delle disposizioni previste per  i  responsabili
di   farmacovigilanza    delle    strutture    sanitarie,    comporta
l'instaurazione   nelle   sedi   competenti   di   procedimenti   per
l'erogazione di sanzioni disciplinari, secondo le norme legislative e
convenzionali. ((15)) 
--------------- 
AGGIORNAMENTO (15) 
  Il D.Lgs. 19 febbraio 2014, n. 17 ha disposto (con l'art. 2,  comma
7) che "L'autorita'  competente  per  l'applicazione  delle  sanzioni
amministrative di cui all'articolo 148 del decreto legislativo n. 219
del 2006, e successive modificazioni, e' l'AIFA, fatta eccezione  per
le disposizioni di cui ai commi da 7 a 15". 
                              Art. 149.
Estensione  delle norme del presente titolo ai medicinali autorizzati
                     con procedura centralizzata

  1.  Ad eccezione del potere di revoca dell'AIC, le disposizioni del
presente titolo si applicano anche ai medicinali autorizzati ai sensi
del  regolamento  (CE)  n.  726/2004.  In tale ipotesi l'AIFA, quando
adotta provvedimenti cautelativi effettua le comunicazioni e provvede
agli altri adempimenti previsti dal citato regolamento.
                              Art. 150.
  Estensione delle disposizioni del titolo ai medicinali omeopatici

  1.  Le  disposizioni  del  presente  titolo  si  applicano anche ai
medicinali omeopatici.
									Titolo XII*ULTERIORI DISPOSIZIONI**
Art. 151. Osservanza degli obblighi di comunicazione all'interno della comunita' 1. Il Ministero della salute verifica l'osservanza, da parte dell'AIFA, di tutti gli obblighi di comunicazione in ambito comunitario previsti dal presente decreto. 2. L'AIFA accetta, di norma, le conclusioni di una ispezione effettuata in altro Stato membro, ai sensi delle disposizioni della direttiva 2001/83/CE, che interessano medicinali commercializzati sul territorio italiano. In circostanze eccezionali, tuttavia, quando per motivi di salute pubblica l'AIFA non puo' accettare le conclusioni di un'ispezione, ne informa immediatamente la Commissione, l'EMEA e il Ministero della salute.
                              Art. 152. 
Obblighi di comunicazione nei confronti dell'Organizzazione  mondiale
                            della sanita' 
 
  1. L'AIFA comunica immediatamente all'Organizzazione mondiale della
sanita' informazioni adeguate sulle decisioni concernenti  medicinali
in commercio che possono incidere sulla  tutela  sanitaria  in  Paesi
terzi. 
  ((1-bis. L'AIFA, oltre a quanto disposto agli articoli 19, 38 e 145
comunica tempestivamente all'EMA le decisioni di AIC, di rifiuto o di
revoca della medesima, di annullamento di dette decisioni di  rifiuto
o di revoca, di divieto di vendita, di  ritiro  dal  commercio  e  le
relative motivazioni.)) 
  2. Copia della comunicazione di cui al comma 1 e' inviata  all'EMEA
e al Ministero della salute. 
                              Art. 153.
 Tassativita' delle fattispecie relative a provvedimenti restrittivi

  1. L'AIFA puo' rifiutare, sospendere o revocare l'AIC solamente per
i motivi specificati nel presente decreto.
  2.    Le    decisioni    di   sospensione   della   produzione,   o
dell'importazione  di  medicinali  provenienti  da  Paesi  terzi,  di
divieto di vendita e di ritiro dal commercio di un medicinale possono
essere  prese, rispettivamente, solamente per i motivi indicati negli
articoli 146 e 142.
                              Art. 154.
      Estensione di alcune disposizioni sulla farmacovigilanza

  1.  Le  disposizioni  del titolo IX che prevedono obblighi a carico
degli  operatori  e delle strutture sanitarie e le correlate sanzioni
previste  nel titolo XI trovano applicazione anche nei riguardi delle
reazioni   avverse  conseguenti  all'impiego  di  un  medicinale  per
un'indicazione  o  una  via  di  somministrazione  o una modalita' di
somministrazione  o  di  utilizzazione diversa da quella autorizzata,
secondo  quanto  previsto dall'articolo 3, comma 2, del decreto-legge
17 febbraio  1998,  n. 23, convertito, con modificazioni, dalla legge
8 aprile 1998, n. 94.
  2.  Il  Ministro  della  salute  puo'  vietare  la utilizzazione di
medicinali,  anche  preparati in farmacia, ritenuti pericolosi per la
salute pubblica.
                              Art. 155.
Misure  dirette  ad  assicurare l'indipendenza e la trasparenza delle
valutazioni  e  un miglior coordinamento fra le attivita' dell'AIFA e
                     del Ministero della salute.

  1.  L'AIFA  e, per quanto di competenza, il Ministero della salute,
le  regioni  e  le autorita' dalle stesse delegate, adottano adeguate
misure  affinche'  il  proprio  personale,  i  relatori e gli esperti
incaricati  di valutazioni concernenti le autorizzazioni previste dal
presente  decreto  e la sorveglianza dei medicinali non abbiano alcun
interesse  finanziario  o  personale  nell'industria farmaceutica che
puo'   incidere   sulla   loro  imparzialita'.  I  soggetti  predetti
rilasciano ogni anno una dichiarazione sui loro interessi finanziari.
Le dichiarazioni non veritiere che occultano interessi ricompresi nel
primo    periodo    del    presente    comma comportano   l'immediato
allontanamento  del  soggetto  dalle  attivita' previste dal presente
decreto, fatta salva ogni altra conseguenza di legge.
  2.   L'AIFA   rende  accessibili  al  pubblico,  con  modalita'  da
pubblicare  sul  sito internet, i propri regolamenti interni e quelli
dei   propri   organi   collegiali  che  intervengono  nelle  materie
disciplinate  dal  presente  decreto,  nonche'  gli ordini del giorno
delle  relative  riunioni.  Su  richiesta,  fornisce  i verbali delle
predette  riunioni,  accompagnati  dalle  decisioni  adottate e dalle
informazioni concernenti le votazioni e le loro motivazioni, compresi
i pareri della minoranza.
  3.  Un  rappresentante  della  competente  Direzione  generale  del
Ministero   della  salute  partecipa,  con  facolta'  di  esporre  la
posizione  del  Ministero della salute su particolari questioni, alle
riunioni   degli   organi  collegiali  dell'AIFA  disciplinati  dagli
articoli 19  e  20  del  decreto  del  Ministro  della salute in data
20 settembre  2004,  n.  245.  La  partecipazione alle riunioni degli
organi  collegiali  dell'AIFA  non da' diritto alla corresponsione di
alcun emolumento, indennita', compenso o rimborso spese.
                              Art. 156. 
       Certificazioni concernenti la produzione di medicinali 
 
  1. L'AIFA certifica, a richiesta del produttore, dell'esportatore o
delle autorita' di un paese terzo importatore, il possesso  da  parte
del produttore dell'autorizzazione alla produzione  di  medicinali  e
((sostanze attive)). Nel rilasciare il certificato, l'AIFA: 
    a) tiene conto delle  disposizioni  dell'Organizzazione  mondiale
della sanita'; 
    b) fornisce,  per  i  medicinali  gia'  autorizzati  e  destinati
all'esportazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto. 
  2. Il produttore che non sia in possesso  di  un'AIC  e'  tenuto  a
fornire all'AIFA, ai fini del rilascio  del  certificato  di  cui  al
comma 1, i motivi della  mancanza  di  tale  autorizzazione,  nonche'
copia  dell'AIC  nel  Paese  di  destinazione,  o   la   domanda   di
autorizzazione presentata alle autorita' di tale Paese. 
                              Art. 157. 
      Sistemi di raccolta di medicinali inutilizzati o scaduti 
 
  1. Fatto salvo quanto previsto in materia di gestione  dei  rifiuti
sanitari dal decreto del Presidente della Repubblica 15 luglio  2003,
n. 254, con decreto del Ministro della salute,  di  concerto  con  il
Ministro dell'ambiente e tutela del territorio e  il  Ministro  delle
attivita' produttive, previo parere della Conferenza permanente per i
rapporti fra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento  e
di Bolzano, sono stabiliti con oneri a carico degli operatori  idonei
sistemi di raccolta per i medicinali  inutilizzati  o  scaduti.  Tali
sistemi possono basarsi anche  su  accordi,  a  livello  nazionale  o
territoriale,  fra  le  parti  interessate  alla  raccolta.   PERIODO
SOPPRESSO DALLA L. 19 AGOSTO 2016, N. 166. 
  1-bis. Con decreto del Ministro  della  salute,  da  emanare  entro
novanta giorni  dalla  data  di  entrata  in  vigore  della  presente
disposizione, sono individuate modalita'  che  rendono  possibile  la
donazione di medicinali non utilizzati a ((enti del Terzo settore  di
cui al codice del Terzo settore, di  cui  al  decreto  legislativo  3
luglio 2017, n. 117,)) e l'utilizzazione dei medesimi  medicinali  da
parte di queste, in confezioni integre,  correttamente  conservati  e
ancora nel periodo  di  validita',  in  modo  tale  da  garantire  la
qualita', la sicurezza e l'efficacia originarie, con  esclusione  dei
medicinali da conservare in frigorifero  a  temperature  controllate,
dei medicinali contenenti sostanze stupefacenti o  psicotrope  e  dei
medicinali  dispensabili  solo  in  strutture  ospedaliere.  Con   il
medesimo decreto  sono  definiti  i  requisiti  dei  locali  e  delle
attrezzature idonei a  garantirne  la  corretta  conservazione  e  le
procedure volte alla tracciabilita' dei lotti dei medicinali ricevuti
e distribuiti. ((Agli enti del Terzo settore di  cui  al  codice  del
Terzo settore, di cui al decreto legislativo 3 luglio 2017, n. 117,))
e' consentita la distribuzione gratuita di medicinali non  utilizzati
direttamente ai soggetti indigenti o bisognosi, dietro  presentazione
di prescrizione medica, ove necessaria, a condizione  che  dispongano
di personale sanitario ai sensi di quanto  disposto  dalla  normativa
vigente.  Gli  enti  che  svolgono   attivita'   assistenziale   sono
equiparati, nei limiti del servizio prestato, al  consumatore  finale
rispetto alla detenzione e  alla  conservazione  dei  medicinali.  E'
vietata qualsiasi cessione a titolo oneroso dei medicinali oggetto di
donazione. (20) (22) 
 
--------------- 
AGGIORNAMENTO (20) 
  Il D.Lgs. 3 luglio 2017, n. 117 ha disposto (con l'art. 104,  comma
2) che "Le disposizioni del titolo X, salvo quanto previsto dal comma
1, si applicano agli enti iscritti nel Registro unico  nazionale  del
Terzo  settore  a  decorrere  dal  periodo  di   imposta   successivo
all'autorizzazione della Commissione europea di cui all'articolo 101,
comma 10, e, comunque, non prima del periodo di imposta successivo di
operativita' del predetto Registro". 
--------------- 
AGGIORNAMENTO (22) 
  Il D.L. 16 ottobre 2017, n. 148, convertito con modificazioni dalla
L. 4 dicembre 2017, n. 172, nel modificare l'art. 104,  comma  2  del
D.Lgs. 3 luglio 2017,  n.  117,  ha  conseguentemente  disposto  (con
l'art. 5-sexies, comma 1) che "L'articolo 104 del codice  di  cui  al
decreto legislativo 2 agosto 2017, n. 117, si  interpreta  nel  senso
che i termini di decorrenza indicati nei commi 1 e 2 valgono anche ai
fini dell'applicabilita' delle  disposizioni  fiscali  che  prevedono
corrispondentemente modifiche o abrogazioni di  disposizioni  vigenti
prima della data di entrata in vigore del medesimo codice di  cui  al
decreto legislativo n. 117 del 2017". 
									Titolo XIII*DISPOSIZIONI FINALI**
Art. 158. Abrogazioni; effetti delle autorizzazioni adottate sulla base delle disposizioni abrogate; conferma di disposizioni specifiche. 1. Fatto salvo quanto previsto dall'articolo 10, comma 10, sono abrogati i decreti legislativi 29 maggio 1991, n. 178, 30 dicembre 1992, n. 538, 30 dicembre 1992, n. 539, ad eccezione dell'articolo 12, 30 dicembre 1992, n. 540, ad eccezione dell'articolo 5-bis, 30 dicembre 1992, n. 541, 17 marzo 1995, n. 185, 18 febbraio 1997, n. 44, 8 aprile 2003, n. 95, e loro successive modificazioni. Restano ferme le disposizioni sui medicinali contenute nella legge 14 dicembre 2000, n. 376, e relativi provvedimenti di attuazione, nonche' ogni altra disposizione in vigore che impone vincoli e condizioni per il commercio di medicinali per specifiche esigenze di tutela della salute pubblica. Sono abrogati l'articolo 3, comma 9, del decreto-legge 15 aprile 2002, n. 63, convertito, con modificazioni, dalla legge 15 giugno 2002, n. 112, l'articolo 4 della legge 14 ottobre 1999, n. 362, e l'articolo 2, comma 3, del decreto del Ministro della salute in data 27 gennaio 2000, pubblicato nel Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 125 del 31 maggio 2000. 2. Le competenze attribuite all'AIFA dal presente decreto si applicano anche ai rapporti e alle situazioni giuridiche pregresse e ancora in essere, instauratesi sotto la vigenza delle disposizioni dei decreti legislativi abrogati che attribuivano corrispondenti o analoghe competenze al Ministero della sanita' o della salute. 3. Quando nella normativa vigente sono richiamate disposizioni contenute nei decreti legislativi abrogati, tali richiami si intendono riferiti alle corrispondenti disposizioni contenute nel presente decreto. 4. I titolari delle autorizzazioni rilasciate dai competenti organi previsti dalla legislazione regionale in conformita' di quanto gia' disciplinato dal decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 538, i quali, sulla base della previgente normativa eseguivano operazioni di importazione di sostanze attive ovvero di divisione, riconfezionamento e rietichettatura delle stesse per le quali e' oggi richiesta un'autorizzazione ai sensi del titolo IV, possono continuare le stesse operazioni a condizione che ottengano entro ventiquattro mesi dalla data di entrata in vigore del presente decreto l'autorizzazione da esso prevista. 5. Per consentire la predisposizione della documentazione richiesta dal capo IV del titolo III, per i medicinali la cui data di scadenza dell'autorizzazione cada nei sei mesi successivi alla data di entrata in vigore del presente decreto, il termine per la presentazione delle domande di rinnovo o per l'aggiornamento delle domande ancora in corso, e' prorogato di tre mesi. 6. Restano ferme le disposizioni del decreto del Ministro della sanita' in data 11 febbraio 1997, recanti modalita' di importazione di specialita' medicinali registrate all'estero, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 72 del 27 marzo 1997, e successive modificazioni. Tali medicinali sono utilizzati esclusivamente per indicazioni approvate nel paese di provenienza e in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto. Gli uffici di sanita' marittima, aerea, di confine e di dogana interna del Ministero della salute, trasmettono all'AIFA, dandone comunicazione alla Direzione generale dei farmaci e dispositivi medici del Ministero della salute, i dati indicati all'articolo 4 del citato decreto ministeriale. 7. Restano ferme le disposizioni del decreto del Ministro della sanita' in data 29 agosto 1997, concernente le procedure di autorizzazione all'importazione parallela di specialita' medicinali per uso umano, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 235 dell'8 ottobre 1997, fatta salva l'attribuzione all'AIFA delle competenze ivi riferite al Ministero della salute. 8. Il viaggiatore ha facolta' di portare con se', al momento dell'ingresso nel territorio nazionale, medicinali registrati in altri Paesi, purche' destinati ad un trattamento terapeutico non superiore a trenta giorni, fatte salve, limitatamente agli stupefacenti e sostanze psicotrope di cui al testo unico di cui al decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, e successive modificazioni, le condizioni e le procedure che possono essere stabilite con decreto del Ministro della salute. 9. Le disposizioni di cui ai decreti ministeriali richiamati ai commi 6 e 7, possono essere modificate con decreto del Ministro della salute, su proposta dell'AIFA o previa consultazione della stessa. Resta in ogni caso ferma la necessita' dell'autorizzazione ministeriale per l'introduzione nel territorio nazionale, nelle ipotesi previste dai commi 6 e 7, di medicinali sottoposti alla disciplina del testo unico di cui al decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, e successive modificazioni. 10. Con decreto del Ministro della salute, da adottarsi entro centoventi giorni dalla data di entrata in vigore del presente decreto, tenuto conto anche delle linee guida EMEA per l'uso compassionevole dei medicinali, sono stabiliti i criteri e le modalita' per l'uso di medicinali privi di AIC in Italia, incluso l'utilizzo al di fuori del riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato nel paese di provenienza e l'uso compassionevole di medicinali non ancora registrati. Fino alla data di entrata in vigore del predetto decreto ministeriale, resta in vigore il decreto ministeriale 8 maggio 2003, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 173 del 28 luglio 2003. 11. Sono confermate: a) le tariffe vigenti alla data di entrata in vigore del presente decreto, concernenti le prestazioni rese dal Ministero della salute a richiesta ed utilita' dei soggetti interessati, sulla base di quanto previsto dall'articolo 5, comma 12, della legge 29 dicembre 1990, n. 407; b) le tariffe gia' previste dall'articolo 12, comma 7, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 541. c) le tariffe stabilite per l'esame di domande di AIC di medicinali e per le domande di modifica e di rinnovo delle autorizzazioni stesse, in applicazione dell'articolo 5, comma 1, del decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44. 12. ((Le tariffe vigenti alla data del 1º gennaio 2015 sono aggiornate con decreto del Ministro della salute, sentita l'AIFA. Con lo stesso decreto sono individuate, in misura che tiene conto delle affinita' tra le prestazioni rese, le tariffe relative a prestazioni non ancora tariffate, nonche' tariffe ridotte per le piccole e medie imprese, in analogia a quanto gia' previsto dall'articolo 17 del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111, in materia di diritto annuale, applicabili alle variazioni delle AIC di carattere amministrativo ed a quelle connesse alla modifica del sito di produzione)). A decorrere dal 2014, entro il mese di marzo di ogni anno, le tariffe e il diritto annuale sono aggiornati, con le stesse modalita', sulla base delle variazioni annuali dell'indice ISTAT del costo della vita riferite al mese di dicembre. Il Ministro della salute, su proposta dell'AIFA, identifica le variazioni di AIC tra loro collegate da un rapporto di consequenzialita' o correlazione, alle quali non si applica la tariffa in quanto non comportano una prestazione aggiuntiva da parte dell'AIFA. ((17)) 13. In caso di mancata corresponsione delle tariffe dovute, se per effetto di procedure di silenzio assenso, l'azienda interessata ha acquisito l'autorizzazione richiesta, nessun'altra domanda concernente il medesimo medicinale puo' essere presa in considerazione se non previo pagamento della tariffa inizialmente non corrisposta. -------------- AGGIORNAMENTO (17) Il D.L. 19 giugno 2015, n. 78, convertito con modificazioni dalla L. 6 agosto 2015, n. 125 ha disposto (con l'art. 9-duodescies, comma 6) che "Il decreto del Ministro della salute di cui al comma 12 dell'articolo 158 del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, come modificato dal comma 5 del presente articolo, e' adottato entro novanta giorni dalla data di entrata in vigore della legge di conversione del presente decreto ed e' applicabile dal mese successivo a quello della sua entrata in vigore".
                              Art. 159.
                      Disposizioni finanziarie

  1. Dall'attuazione del presente decreto non devono derivare nuovi o
maggiori oneri per la finanza pubblica.
  2.   Le   Amministrazioni   pubbliche   interessate   svolgono  gli
adempimenti  previsti  dal  presente decreto nei limiti delle risorse
finanziarie, umane e strumentali disponibili a legislazione vigente.
                              Art. 160.
                       Clausola di cedevolezza

  1.  In relazione a quanto disposto dall'articolo 117, quinto comma,
della  Costituzione,  gli  articoli 102,  119 e 125 si applicano fino
alla  data  di  entrata in vigore della normativa di attuazione della
direttiva   2001/83/CE,   e  successive  modificazioni,  adottata  da
ciascuna  regione  e  provincia  autonoma,  nel  rispetto dei vincoli
derivanti  dall'ordinamento  comunitario  e dei principi fondamentali
desumibili dal presente decreto.
  Il presente decreto, munito del sigillo dello Stato, sara' inserito
nella  Raccolta  ufficiale  degli  atti  normativi  della  Repubblica
italiana. E' fatto abbligo a chiunque spetti di osservarlo e di farlo
osservare.
    Dato a Roma, addi' 24 aprile 2006

                               CIAMPI

                              Berlusconi,  Presidente  del  Consiglio
                              dei Ministri
                              La  Malfa,  Ministro  per  le politiche
                              comunitarie
                              Berlusconi,  Ministro  della salute (ad
                              interim)
                              Fini, Ministro degli affari esteri
                              Castelli, Ministro della giustizia
                              Tremonti,   Ministro  del-l'economia  e
                              delle finanze

Visto, il Guardasigilli: Mastella
                                                           Allegato I 
 
NORME E PROTOCOLLI  ANALITICI,  TOSSICO-FARMACOLOGICI  E  CLINICI  IN
             MATERIA DI PROVE EFFETTUATE SUI MEDICINALI 
 
                               INDICE 
 
Introduzione e principi generali 
 
                               Parte I 
 
Requisiti relativi al dossier standardizzato di autorizzazione 
all'immissione in commercio 
 
  1. Modulo 1: Informazioni amministrative 
  1.1. Indice 
  1.2. Modulo di domanda 
  1.3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e 
foglietto illustrativo 
  1.3.1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 
  1.3.2. Etichettatura e foglietto illustrativo 
  1.3.3. Esemplari e campioni 
  1.3.4. Riassunti delle caratteristiche del prodotto gia' approvati 
negli Stati membri 
  1.4. Informazioni riguardanti gli esperti 
  1.5. Requisiti specifici per tipi diversi di domande 
  1.6. Valutazione del rischio ambientale 
  2. Modulo 2: Riassunti 
  2.1. Indice generale 
  2.2. Introduzione 
  2.3. Riassunto generale relativo alla qualita' 
  2.4. Rassegna relativa alla parte non clinica 
  2.5. Rassegna relativa alla parte clinica 
  2.6. Riassunto relativo alla parte non clinica 
  2.7. Riassunto relativo alla parte clinica 
  3. Modulo 3: Informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche per 
medicinali contenenti sostanze attive chimiche e/o biologiche 
  3.1. Formato e presentazione 
  3.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali 
  3.2.1. Sostanza/e attiva/e 
  3.2.1.1. Informazioni generali e relative alle materie prime e ai 
materiali sussidiari 
  3.2.1.2. Processo di fabbricazione della/e sostanza/e attiva/e 
  3.2.1.3. Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e 
  3.2.1.4. Controllo della/e sostanza/e attiva/e 
  3.2.1.5. Standard o materiali di riferimento 
  3.2.1.6. Contenitori e sistema di chiusura della sostanza attiva 
  3.2.1.7. Stabilita' della/e sostanza/e attiva/e 
  3.2.2. Medicinale finito 
  3.2.2.1. Descrizione e composizione del medicinale finito 
  3.2.2.2. Sviluppo farmaceutico 
  3.2.2.3. Processo di fabbricazione del medicinale finito 
  3.2.2.4. Controllo degli eccipienti 
  3.2.2.5. Controllo del medicinale finito 
  3.2.2.6. Standard o materiali di riferimento 
  3.2.2.7. Contenitore e chiusura del medicinale finito 
  3.2.2.8. Stabilita' del medicinale finito 
  4. Modulo 4: Relazioni non cliniche 
  4.1. Formato e presentazione 
  4.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali 
  4.2.1. Farmacologia 
  4.2.2. Farmacocinetica 
  4.2.3. Tossicologia 
  5. Modulo 5: Relazioni sugli studi clinici 
  5.1. Formato e presentazione 
  5.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali 
  5.2.1. Relazioni sugli studi biofarmaceutici 
  5.2.2. Relazioni sugli studi effettuati in campo farmacocinetico 
con uso di biomateriali umani 
  5.2.3. Relazioni sugli studi farmacocinetici sull'uomo 
  5.2.4. Relazioni sugli studi farmacodinamici sull'uomo 
  5.2.5. Relazioni sugli studi sull'efficacia e la sicurezza 
  5.2.5.1. Relazioni di studi clinici controllati concernenti 
l'indicazione richiesta 
  5.2.5.2. Relazioni di studi clinici non controllati,  relazioni  di
analisi di dati relativi a piu' di uno studio e altre relazioni di 
studi clinici 
  5.2.6. Relazioni sull'esperienza successiva all'immissione in 
commercio 
  5.2.7. Moduli per i «case reports» la relazione delle prove ed 
elenchi dei singoli pazienti 
 
                              Parte II 
 
Dossier specifici di autorizzazione all'immissione in commercio 
  1. Impiego medico ben noto 
  2. Medicinali essenzialmente simili 
  3. Dati complementari richiesti in situazioni specifiche 
  4. Medicinali di origine biologica simili 
  5. Medicinali ad associazione fissa 
  6. Documentazione per domande in circostanze eccezionali 
  7. Domande miste di autorizzazione all'immissione in commercio 
 
                              Parte III 
 
Medicinali particolari 
  1. Medicinali di origine biologica 
  1.1. Medicinali derivati dal plasma 
  1.2. Vaccini 
  2. Radiofarmaci e precursori 
  2.1. Radiofarmaci 
  2.2. Precursori radiofarmaceutici a scopo di radiomarcatura 
  3. Medicinali omeopatici 
  4. Medicinali a base di erbe 
  5. Medicinali orfani 
 
                              Parte IV 
 
Medicinali per terapie avanzate 
  1. Medicinali per terapia genica (umani e xenogenici) 
  1.1. Diversita' dei medicinali per terapia genica 
  1.2. Requisiti specifici relativi al modulo 3 
  2. Medicinali per terapia cellulare somatica (umani e xenogenici) 
  3. Requisiti specifici  per  i  medicinali  per  terapia  genica  e
terapia cellulare somatica (umana e xenogenica) relativi ai moduli 4 
e 5 
  3.1. Modulo 4 
  3.2. Modulo 5 
  3.2.1. Studi di farmacologia umana e di efficacia 
  3.2.2. Sicurezza 
  4. Dichiarazione specifica sui medicinali per xenotrapianti 
 
Introduzione e principi generali* 
 
                *Di norma, il presente allegato cita sia la direttiva 
              comunitaria sia la corrispondente normativa italiana di 
                    recepimento. Solo nel caso in cui le direttive si 
                riferiscano a materia non esclusivamente afferente al 
          settore farmaceutico (es. OGM, coloranti ecc.) viene omessa 
          la citazione della corrispondente normativa nazionale. 
 
  (1)  Le  informazioni  e  i  documenti  allegati  alla  domanda  di
autorizzazione all'immissione in commercio ai sensi dell'articolo 8 e
10, comma 1 del presente decreto (articoli 8 e 10, paragrafo 1  della
direttiva  2001/83/CE),  devono  essere  presentati  conformemente  a
quanto stabilito in questo allegato e  devono  attenersi  alla  guida
pubblicata dalla Commissione nella raccolta «La  disciplina  relativa
ai medicinali della Comunita' europea», volume 2 B, guida ad uso  dei
richiedenti, medicinali per uso umano, presentazione e contenuto  del
dossier, Documento Tecnico Comune (Common Technical Document - CTD). 
  (2)  La  presentazione  delle  informazioni  e  dei  documenti   va
effettuata  mediante  cinque  moduli:  il  modulo  1  fornisce   dati
amministrativi specifici  per  la  Comunita'  europea;  il  modulo  2
riassunti relativi alla parte di qualita', alla parte non  clinica  e
alla parte clinica; il modulo 3 informazioni chimiche,  farmaceutiche
e biologiche; il modulo 4, relazioni non  cliniche  e  il  modulo  5,
relazioni  di   studi   clinici.   Tale   presentazione   costituisce
l'attuazione di un formato comune a  tutte  le  aree  ICH  (Comunita'
europea, USA, Giappone). I cinque moduli devono essere presentati  in
modo rigorosamente conforme al formato, al contenuto e al sistema  di
numerazione specificati nel volume 2 B, guida ad uso dei richiedenti,
precedentemente citato. 
  (3) La presentazione in formato  CTD  della  Comunita'  europea  si
applica a tutti i tipi di domande di autorizzazione all'immissione in
commercio, indipendentemente dalla procedura prevista (centralizzata,
di mutuo riconoscimento o nazionale) e dal fatto che la  domanda  sia
completa o semplificata. E' anche  applicabile  a  tutti  i  tipi  di
prodotti, incluse le  nuove  sostanze  chimiche  (NCE:  New  Chemical
Entities), i radiofarmaci,  i  derivati  del  plasma,  i  vaccini,  i
medicinali a base di erbe, ecc. 
  (4) Nella preparazione del dossier  di  domanda  di  autorizzazione
all'immissione in commercio i richiedenti devono  anche  tener  conto
degli orientamenti/linee guida scientifici in  materia  di  qualita',
sicurezza ed efficacia dei medicinali per  uso  umano,  adottati  dal
comitato  per  le  specialita'  medicinali   (CPMP:   Committee   for
Proprietary Medicinal Products) e pubblicati dall'Agenzia europea  di
valutazione  dei  medicinali  (EMEA:  European  Medicine   Evaluation
Agency) e degli altri orientamenti/linee guida in campo  farmaceutico
stabiliti dalla Comunita', pubblicati dalla Commissione  nei  diversi
volumi della raccolta «La disciplina  relativa  ai  medicinali  nella
Comunita' europea». 
  (5) Per quanto attiene alla parte di qualita' del dossier (chimica,
farmaceutica e biologica), si applicano tutte le monografie, comprese
quelle generali, e i capitoli generali della Farmacopea europea. 
  (6) Il processo di fabbricazione deve essere conforme ai  requisiti
della direttiva 2003/94/CE della Commissione (Capo II del  titolo  IV
del  presente  decreto),  che  stabilisce  i  principi  e  le   linee
direttrici  delle  buone   prassi   di   fabbricazione   (GMP:   Good
Manufacturing Practices) relative ai medicinali per uso  umano  e  ai
medicinali per uso umano in fase di sperimentazione, e ai principi  e
agli orientamenti/linee guida in  materia  di  GMP  pubblicati  dalla
Commissione nella raccolta  «La  disciplina  relativa  ai  medicinali
nella Comunita' europea» volume 4. 
  (7) La domanda deve contenere tutte le informazioni  necessarie  ai
fini della  valutazione  del  medicinale  in  questione,  siano  esse
favorevoli o sfavorevoli al medicinale. In particolare essa conterra'
tutte  le   informazioni   relative   a   prove   o   sperimentazioni
farmaco-tossicologiche o cliniche incomplete o  abbandonate  relative
al medicinale/i, e/o a sperimentazioni portate a termine  concernenti
indicazioni terapeutiche non considerate nella domanda. 
  (8) Tutte le  sperimentazioni  cliniche  eseguite  nella  Comunita'
europea devono essere conformi ai requisiti del  decreto  legislativo
24 giugno 2003, n. 211 (direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e
del  Consiglio,  concernente  il  ravvicinamento  delle  disposizioni
legislative,  regolamentari  ed  amministrative  degli  Stati  membri
relative all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione
della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano). Per essere
prese in considerazione durante la valutazione  di  una  domanda,  le
sperimentazioni cliniche eseguite fuori  dalla  Comunita'  europea  -
concernenti medicinali destinati ad essere utilizzati nella Comunita'
europea - devono essere predisposte, attuate e descritte  secondo  la
buona pratica clinica ed i principi etici pertinenti, sulla  base  di
principi equivalenti alle disposizioni del citato decreto legislativo
n. 211/2003 (direttiva 2001/20/CE). Le sperimentazioni devono  essere
eseguite conformemente ai principi etici contenuti ad  esempio  nella
dichiarazione di Helsinki. 
  (9) Gli studi non  clinici  (farmaco-tossicologici)  devono  essere
eseguiti conformemente alle disposizioni relative alle  buone  prassi
di  laboratorio  di  cui  alla  direttiva  87/18/CEE  del   Consiglio
concernente  il  ravvicinamento   delle   disposizioni   legislative,
regolamentari  ed  amministrative   relative   all'applicazione   dei
principi di buone prassi di laboratorio e  al  controllo  della  loro
applicazione per le prove  sulle  sostanze  chimiche,  e  al  decreto
legislativo 27  gennaio  1992,  n.  120,  e  successive  integrazioni
(direttiva  2004/9/CE  del  Parlamento  europeo   e   del   Consiglio
concernente  l'ispezione  e  la  verifica  della  buona   prassi   di
laboratorio - BPL). 
  (10)  Tutti  i  test  sugli  animali  si  svolgono  secondo  quanto
stabilito dal decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 116  (direttiva
86/609/CEE del Consiglio,  del  24  novembre  1986),  concernente  il
ravvicinamento  delle  disposizioni  legislative,   regolamentari   e
amministrative degli Stati  membri  relative  alla  protezione  degli
animali utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini scientifici. 
  (11)   Ai   fini   del   costante   controllo   della   valutazione
rischio/beneficio, tutte le nuove informazioni  non  contenute  nella
domanda originale e tutte le informazioni di farmacovigilanza  devono
essere  presentate  alle  autorita'  competenti.  Dopo  il   rilascio
dell'autorizzazione all'immissione in commercio, ogni variazione  dei
dati del dossier deve essere presentato alle autorita' competenti  ai
sensi dei requisiti dei regolamenti (CE) n.  1084/  2003  e  (CE)  n.
1085/2003 della Commissione  o,  eventualmente,  ai  sensi  di  norme
nazionali nonche' dei requisiti del volume  9  della  raccolta  della
Commissione «La disciplina relativa  ai  medicinali  nella  Comunita'
europea». 
  Il presente allegato e' diviso in quattro parti: 
  - La parte I descrive il formato della domanda, il riassunto  delle
caratteristiche   del   prodotto,   l'etichettatura,   il   foglietto
illustrativo e i requisiti di presentazione per le  domande  standard
(moduli da 1 a 5). 
  - La parte II prevede una deroga per le «Domande specifiche», cioe'
relative all'impiego medico  ben  noto,  ai  prodotti  essenzialmente
simili, alle associazioni fisse, ai prodotti biologici  simili,  alle
circostanze eccezionali e alle domande miste (in parte bibliografiche
e in parte su studi propri). 
  - La parte III tratta dei «Requisiti per  le  domande  particolari»
relativi ai medicinali di origine biologica (master file del  plasma;
master file  dell'antigene  del  vaccino),  radiofarmaci,  medicinali
omeopatici, medicinali a base di erbe e medicinali orfani. 
  - La parte IV  tratta  dei  «Medicinali  per  terapie  avanzate»  e
riguarda in particolare i requisiti specifici relativi ai  medicinali
per terapia genica (che usano il sistema umano autologo o allogenico,
o il sistema xenogenico) e ai medicinali  per  terapie  cellulari  di
origine umana o  animale,  nonche'  ai  medicinali  per  i  trapianti
xenogenici. 
 
                               Parte I 
 
REQUISITI  RELATIVI  AL  DOSSIER  STANDARDIZZATO  DI   AUTORIZZAZIONE
                    ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO. 
 
1. Modulo 1: Informazioni amministrative 
1.1. Indice 
  Deve essere presentato un indice completo dei moduli da 1 a  5  del
dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio. 
1.2. Modulo di domanda 
  Il  medicinale  oggetto  della  domanda  deve  essere  identificato
mediante il nome, il nome della o delle  sostanze  attive,  la  forma
farmaceutica,  la  via  di  somministrazione,  il   dosaggio   e   la
presentazione finale, compresa la confezione. 
  Occorre inoltre fornire nome e indirizzo del richiedente,  nome  ed
indirizzo del  o  dei  fabbricanti  e  siti  delle  diverse  fasi  di
fabbricazione (compreso il  fabbricante  del  prodotto  finito,  il/i
fabbricante/i della/e sostanza/e attiva/e) e, se  del  caso,  nome  e
indirizzo dell'importatore. 
  Il richiedente deve  inoltre  specificare  il  tipo  di  domanda  e
indicare eventuali campioni presentati. Ai dati amministrativi devono
essere allegate copie delle autorizzazioni di  fabbricazione  secondo
il disposto dell'articolo 50, comma 1 del presente decreto  (articolo
40 della direttiva 2001/83/CE), unitamente all'elenco dei paesi per i
quali  e'  stata  rilasciata  l'autorizzazione,  copie  di  tutti   i
riassunti delle caratteristiche  del  prodotto  secondo  il  disposto
dell'articolo 14 del presente decreto (articolo  11  della  direttiva
2001/83/CE) approvati dagli Stati membri ed infine l'elenco dei paesi
nei quali e' stata presentata una  domanda  di  autorizzazione.  Come
indicato nel modulo di domanda,  i  richiedenti  devono  tra  l'altro
fornire  informazioni  dettagliate  sul  medicinale   oggetto   della
domanda,   sulla   base   legale   della   domanda,   sul    titolare
dell'autorizzazione  all'immissione  in   commercio   e   sullo/sugli
stabilimento/i  di  fabbricazione  proposto/i,  nonche'  informazioni
sulla situazione di medicinale orfano, pareri scientifici e programmi
di sviluppo pediatrico. 
1.3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e 
foglietto illustrativo 
1.3.1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 
  Il richiedente  propone  un  riassunto  delle  caratteristiche  del
prodotto come previsto dall'articolo  8,  comma  3,  lettera  o)  del
presente decreto e dall'articolo  11  della  direttiva  2001/83/CE  e
successive modifiche. 
1.3.2. Etichettatura e foglietto illustrativo 
  Deve essere presentato il testo proposto  per  l'etichettatura  del
confezionamento primario e dell'imballaggio esterno, nonche'  per  il
foglietto illustrativo. I testi devono essere  conformi  a  tutte  le
voci obbligatorie elencate, per l'etichettatura  dei  medicinali  per
uso umano, degli articoli 73 e 74 del  presente  decreto  (titolo  V,
articolo  63  della  direttiva  2001/83/CE)  e   per   il   foglietto
illustrativo dall'articolo 77 del presente decreto (articolo 59 della
direttiva 2001/83/CE). 
1.3.3. Esemplari e campioni 
  Il   richiedente   deve   presentare   campioni   e   modelli   del
confezionamento primario, dell'imballaggio esterno, delle etichette e
dei foglietti illustrativi del medicinale in questione. 
1.3.4. Riassunti delle caratteristiche del prodotto gia' approvati 
negli Stati membri 
  Ai  dati  amministrativi  del  modulo  di  domanda  devono   essere
eventualmente   allegate   copie   di   tutti   i   riassunti   delle
caratteristiche del prodotto - ai sensi dell'articolo 8, comma 3  del
presente decreto e dell'articolo  11  della  direttiva  2001/83/CE  e
successive modifiche e dell'articolo 31, comma 1 del presente decreto
(articolo 21 della direttiva 2001/83/CEE)  -  approvati  dagli  Stati
membri, nonche' un elenco  dei  paesi  in  cui  e'  stata  presentata
domanda. 
1.4. Informazioni riguardanti gli esperti 
  Ai sensi dell'articolo 15, comma 1 del presente  decreto  (articolo
12, paragrafo 2 della  direttiva  2001/83/CEE),  gli  esperti  devono
fornire relazioni particolareggiate delle loro constatazioni relative
ai documenti e alle informazioni  che  costituiscono  il  dossier  di
autorizzazione  all'immissione  in  commercio,  ed   in   particolare
relative ai moduli 3, 4 e 5 (rispettivamente documentazione  chimica,
farmaceutica e biologica, documentazione non clinica e documentazione
clinica).  Gli  esperti  devono  affrontare   gli   aspetti   critici
concernenti la qualita' del prodotto e  gli  studi  effettuati  sugli
animali  e  sull'uomo,  riportando  tutti  i  dati   utili   ad   una
valutazione. 
  Per  soddisfare  tali  requisiti  occorre  fornire   un   riassunto
complessivo della qualita', una rassegna non clinica (dati  di  studi
effettuati su animali) e una rassegna clinica, che  trovano  la  loro
collocazione nel modulo 2 del dossier di  domanda  di  autorizzazione
all'immissione in  commercio.  Nel  modulo  1  viene  presentata  una
dichiarazione  firmata  dagli  esperti  unitamente   ad   una   breve
descrizione  della   loro   formazione,   qualifiche   ed   attivita'
professionali. Gli  esperti  devono  essere  in  possesso  di  idonee
qualifiche tecniche o professionali. Deve essere inoltre indicato  il
rapporto professionale esistente tra l'esperto e il richiedente. 
1.5. Requisiti specifici per tipi diversi di domande 
  I requisiti specifici per tipi diversi di domande vengono  trattati
nella parte II del presente allegato. 
1.6. Valutazione del rischio ambientale 
  All'occorrenza, le  domande  di  autorizzazione  all'immissione  in
commercio  devono  includere  una   valutazione   complessiva   degli
eventuali  rischi  per  l'ambiente  connessi  all'impiego  e/o   allo
smaltimento  del  medicinale,  e  formulare  eventuali  proposte  per
un'etichettatura  adeguata.  Devono  essere   affrontati   i   rischi
ambientali connessi all'emissione  di  medicinali  che  contengono  o
consistono  in  OGM  (organismi  geneticamente  modificati)  a  norma
dell'articolo 2 della direttiva 2001/18/CE del Parlamento  europeo  e
del  Consiglio  del   12   marzo   2001   sull'emissione   deliberata
nell'ambiente di organismi geneticamente modificati e che  abroga  la
direttiva 90/220/CEE  del  Consiglio.  Le  informazioni  sul  rischio
ambientale  sono  presentate  in  un'appendice  al   modulo   1.   La
presentazione  delle   informazioni   deve   essere   conforme   alle
disposizioni  della  direttiva  2001/18/CE,   tenendo   conto   degli
eventuali documenti di orientamento pubblicati dalla  Commissione  in
riferimento all'attuazione di tale direttiva. 
  Le informazioni conterranno: 
    - un'introduzione; 
    -  una  copia  del  consenso  scritto  o  dei  consensi   scritti
all'emissione deliberata nell'ambiente di OGM a scopi  di  ricerca  e
sviluppo, ai sensi della parte B della direttiva 2001/18/CE; 
    - le informazioni richieste negli  allegati  da  II  a  IV  della
direttiva  2001/18/CE,  come   i   metodi   di   rilevazione   e   di
individuazione nonche' il codice unico  dell'OGM  e  qualsiasi  altra
ulteriore informazione sugli  OGM  o  sul  prodotto,  concernente  la
valutazione del rischio ambientale; 
    - una relazione  di  valutazione  del  rischio  ambientale  (VRA)
redatta in base alle informazioni di cui agli allegati III e IV della
direttiva 2001/18/CE e  ai  sensi  dell'allegato  II  della  medesima
direttiva; 
    - una conclusione, che, sulla base di tali informazioni  e  della
VRA,  proponga  un'adeguata  strategia  di   gestione   dei   rischi,
comprendente  un  piano  di  controllo  relativo  al   periodo   post
commercializzazione, tutte le precisazioni che  dovrebbero  comparire
nel riassunto delle caratteristiche del prodotto,  nell'etichettatura
e nel foglietto illustrativo, per la loro importanza per  gli  OGM  e
per il prodotto in questione; 
    - adeguati provvedimenti di informazione del pubblico. 
  Sono  inoltre  necessarie  la  data  e  la  firma  dell'autore,  la
descrizione della sua formazione, delle sue qualifiche  e  della  sua
esperienza professionale, nonche' una dichiarazione sul suo  rapporto
professionale con il richiedente. 
2. Modulo 2: Riassunti 
  Il  presente  modulo  riassume  i  dati  chimici,  farmaceutici   e
biologici, i dati non clinici ed i dati clinici presentati nei moduli
3, 4 e 5 del dossier di domanda di autorizzazione  all'immissione  in
commercio, e fornisce le relazioni/rassegne di cui  all'articolo  15,
comma  1  del  presente  decreto   (articolo   12   della   direttiva
2001/83/CE).  Vengono  analizzati  e  trattati  i  punti  critici   e
presentati riassunti fattuali,  comprendenti  formati  tabellari.  Le
relazioni devono contenere riferimenti a  formati  tabellari  o  alle
informazioni contenute nella documentazione principale presentata nel
modulo 3 (documentazione  chimica,  farmaceutica  e  biologica),  nel
modulo 4 (documentazione non clinica) e nel modulo 5  (documentazione
clinica). 
  Le informazioni contenute nel modulo  2  devono  essere  presentate
conformemente al formato, al contenuto e al  sistema  di  numerazione
specificati nel volume 2, Guida ad uso dei richiedenti. Le rassegne e
i  riassunti  devono  attenersi  ai  seguenti  principi  e  requisiti
fondamentali: 
2.1. Indice generale 
  Il  modulo  2  deve  includere  un  indice   della   documentazione
scientifica presentata nei moduli da 2 a 5. 
2.2. Introduzione 
  Devono essere fornite informazioni sulla classe  farmacologica,  le
modalita' d'azione e l'uso clinico proposto del  medicinale  per  cui
viene richiesta l'autorizzazione all'immissione in commercio. 
2.3. Riassunto generale sulla parte di qualita' 
  Un  riassunto  complessivo   della   qualita'   deve   fornire   le
informazioni concernenti i dati chimici, farmaceutici e biologici. 
  Vanno evidenziati i parametri critici fondamentali e  le  questioni
relative alla qualita', nonche' le motivazioni nei casi in cui non si
sono seguiti gli orientamenti/linee  guida  pertinenti.  Il  presente
documento deve essere  conforme  all'ambito  e  all'impostazione  dei
corrispondenti dati particolareggiati presentati nel modulo 3. 
2.4. Rassegna relativa alla parte non clinica 
  Viene  richiesta  una  valutazione  integrata   e   critica   della
valutazione non clinica del medicinale su animali/ in  vitro.  Devono
essere incluse la discussione e la  motivazione  della  strategia  di
analisi e dell'eventuale deviazione  dagli  orientamenti/linee  guida
pertinenti. 
  Fatta eccezione per i medicinali di origine biologica, deve  essere
inclusa  una  valutazione  delle  impurezze   e   dei   prodotti   di
degradazione,  con  relativi  potenziali  effetti   farmacologici   o
tossicologici. Devono essere discusse  le  conseguenze  di  qualsiasi
differenza sulla chiralita', forma chimica e profilo di impurezza tra
il composto impiegato per gli studi non  clinici  e  il  prodotto  da
immettere in commercio. Per i medicinali di  origine  biologica  deve
essere valutata la comparabilita' tra le materie utilizzate  per  gli
studi non clinici e clinici e il medicinale da commercializzare. 
  Ogni nuovo eccipiente  deve  essere  sottoposto  ad  una  specifica
valutazione  di  sicurezza.  Le   caratteristiche   del   medicinale,
dimostrate dagli studi non clinici, vanno definite, e vanno  discusse
le conseguenze di tali risultati per la sicurezza del  medicinale  in
riferimento all'uso clinico proposto. 
2.5. Rassegna relativa alla parte clinica 
  La rassegna  clinica  deve  fornire  un'analisi  critica  dei  dati
clinici inclusi nel riassunto clinico e nel  modulo  5.  Deve  essere
esplicitata l'impostazione dello  sviluppo  clinico  del  medicinale,
compresi  progetto  di  studio  critico,   decisioni   collegate   ed
esecuzione degli studi. 
  Deve essere fornita  una  breve  rassegna  dei  risultati  clinici,
comprese le limitazioni significative, nonche'  una  valutazione  dei
vantaggi e rischi basata sulle conclusioni degli studi clinici.  Deve
essere interpretato il modo in cui i risultati relativi all'efficacia
e alla sicurezza confermano la dose e le indicazioni proposte, ed  e'
richiesta una valutazione di come il riassunto delle  caratteristiche
del prodotto e altre misure ottimizzino i vantaggi  e  controllino  i
rischi. 
  Devono essere  spiegati  i  punti  relativi  all'efficacia  e  alla
sicurezza emersi durante lo sviluppo, nonche' le questioni irrisolte. 
2.6. Riassunto relativo alla parte non clinica 
  I  risultati   degli   studi   farmacologici,   farmacocinetici   e
tossicologici effettuati su animali/in vitro devono essere presentati
come riassunti fattuali in forma scritta e tabulata secondo  l'ordine
seguente: 
    - Introduzione 
    - Riassunto scritto di farmacologia 
    - Riassunto tabellare di farmacologia 
    - Riassunto scritto di farmacocinetica 
    - Riassunto tabellare di farmacocinetica 
    - Riassunto scritto di tossicologia 
    - Riassunto tabellare di tossicologia. 
2.7. Riassunto relativo alla parte clinica 
  Deve essere fornito un riassunto fattuale  particolareggiato  delle
informazioni cliniche sul medicinale contenute  nel  modulo  5.  Sono
compresi i risultati di tutti  gli  studi  di  biofarmaceutica  e  di
farmacologia  clinica,  nonche'  degli  studi  sull'efficacia  e   la
sicurezza cliniche. E' richiesta una sintesi dei singoli studi. 
  Le  informazioni  cliniche  riassunte  devono   essere   presentate
nell'ordine seguente: 
    - Riassunto di biofarmaceutica e relativi metodi analitici 
    - Riassunto degli studi di farmacologia clinica 
    - Riassunto dell'efficacia clinica 
    - Riassunto della sicurezza clinica 
    - Sintesi dei singoli studi. 
3. Modulo 3: Informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche per 
medicinali contenenti sostanze attive chimiche e/o biologiche 
3.1. Formato e presentazione 
  L'impostazione generale del modulo 3 e' la seguente: 
    - Indice 
    - Insieme dei dati 
    - Sostanza attiva 
  Informazioni generali 
    - Nomenclatura 
    - Struttura 
    - Proprieta' generali 
  Fabbricazione 
    - Fabbricante/i 
    - Descrizione del processo di fabbricazione e dei controlli cui 
e' soggetto 
    - Controllo dei materiali 
    - Controllo delle fasi critiche e dei prodotti intermedi 
    - Convalida e/o valutazione del processo 
    - Sviluppo del processo di fabbricazione 
  Caratterizzazione 
    - Spiegazione della struttura e di altre caratteristiche 
    - Impurezze 
  Controllo della sostanza attiva 
    - Specifiche 
    - Procedure analitiche 
    - Convalida delle procedure analitiche 
    - Analisi dei lotti 
    - Giustificazione delle specifiche 
    - Norme o materie di riferimento 
    - Sistema di chiusura del contenitore 
    - Stabilita' 
    - Riassunto relativo alla stabilita' e conclusioni 
    - Protocollo di stabilita' e impegni assunti in merito alla 
stabilita' successivamente all'approvazione 
    - Dati di stabilita' 
    - Medicinale finito 
    - Descrizione e composizione del medicinale 
    - Sviluppo farmaceutico 
    - Componenti del medicinale 
    - Sostanza attiva 
    - Eccipienti 
    - Medicinale 
    - Sviluppo della formulazione 
    - Sovradosaggi 
    - Proprieta' fisico-chimiche e biologiche 
    - Sviluppo del processo di fabbricazione 
    - Sistema di chiusura del contenitore 
    - Caratteristiche microbiologiche 
    - Compatibilita' 
  Fabbricazione 
    - Fabbricante/i 
    - Formula dei lotti 
    - Descrizione del processo di fabbricazione e dei controlli cui 
e' soggetto 
    - Controllo delle fasi critiche e dei prodotti intermedi 
    - Convalida e/o valutazione del processo 
  Controllo degli eccipienti 
    - Specifiche 
    - Procedure analitiche 
    - Convalida delle procedure analitiche 
    - Giustificazione delle specifiche 
    - Eccipienti di origine umana o animale 
    - Nuovi eccipienti 
  Controllo del medicinale finito 
    - Specifica/e 
    - Procedura analitica 
    - Convalida delle procedure analitiche 
    - Analisi dei lotti 
    - Caratterizzazione delle impurezze 
    - Giustificazione della/e specifica/he 
 Standard o materiali di riferimento 
 Sistema di chiusura del contenitore 
 Stabilita' 
    - Riassunto relativo alla stabilita' e conclusione 
    - Protocollo di stabilita' e impegni assunti in merito alla 
stabilita' successivamente all'approvazione 
    - Dati di stabilita' 
    - Appendici 
    - Impianti e attrezzature  (solo  per  i  medicinali  di  origine
biologica) 
    - Valutazione di sicurezza degli agenti avventizi 
    - Eccipienti 
    - Ulteriori informazioni per la Comunita' europea 
    - Programma di convalida del processo per il medicinale 
    - Dispositivo medico 
    - Certificato/i di idoneita' 
    -  Medicinali  che  contengano  o  impieghino  nel  processo   di
fabbricazione materiali di origine animale e/o umana (procedura  EST:
encefalopatia spongiforme trasmissibile) 
    - Bibliografia 
3.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali 
  (1) Per la/e sostanza/e attiva/e e  il  medicinale  finito  i  dati
chimici, farmaceutici e biologici da fornire devono  includere  tutte
le informazioni pertinenti che riguardano: lo sviluppo,  il  processo
di fabbricazione, la caratterizzazione e le proprieta', le operazioni
e i requisiti per il controllo della qualita', la stabilita', nonche'
una  descrizione  della  composizione  e  della   presentazione   del
medicinale finito. 
  (2) Devono essere fornite due  serie  principali  di  informazioni,
rispettivamente sulla/e sostanza/e attiva/e sul prodotto finito. 
  (3)  Il  presente  modulo   deve   inoltre   fornire   informazioni
particolareggiate sulle materie prime impiegate nelle  operazioni  di
fabbricazione  della/e  sostanza/e  attiva/e   e   sugli   eccipienti
incorporati nella formulazione del medicinale finito. 
  (4) Tutte le procedure e  i  metodi  utilizzati  per  fabbricare  e
controllare la sostanza attiva e il medicinale finito  devono  essere
descritti  in  modo  particolareggiato,   affinche'   sia   possibile
riprodurli  in  test  di  controllo,  su  richiesta  delle  autorita'
competenti. Tutte le procedure  seguite  per  i  test  devono  essere
conformi agli sviluppi  piu'  recenti  del  progresso  scientifico  e
devono essere convalidati. Devono essere presentati i risultati degli
studi di convalida. Qualora le procedure per l'effettuazione dei test
siano gia' incluse nella  farmacopea  europea,  la  descrizione  puo'
essere sostituita  da  idonei  riferimenti  particolareggiati  alla/e
monografia/e e al/ai capitolo/i generale/i. 
  (5) Le monografie della farmacopea europea sono applicabili a tutte
le sostanze, i preparati e le forme farmaceutiche che figurano  nella
farmacopea stessa. Per le altre  sostanze,  ogni  Stato  membro  puo'
imporre il rispetto della farmacopea nazionale. 
  Tuttavia, se un materiale, presente nella farmacopea europea  o  in
quella di uno Stato membro, e' stato  preparato  con  un  metodo  che
lascia impurezze non controllate nella monografia  della  farmacopea,
tali impurezze e i loro limiti massimi di tolleranza vanno dichiarati
e va descritto un'adeguata procedura per l'effettuazione di test. Nei
casi  in  cui  una  specifica  contenuta  in  una  monografia   della
farmacopea europea o nella farmacopea nazionale di uno  Stato  membro
fosse insufficiente  a  garantire  la  qualita'  della  sostanza,  le
autorita' competenti possono chiedere al titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio specifiche piu' appropriate. Le autorita'
competenti informeranno le autorita' responsabili della farmacopea in
questione.  Il   titolare   dell'autorizzazione   all'immissione   in
commercio fornira' alle autorita' di tale  farmacopea  i  particolari
della  presunta  insufficienza  e  delle   specifiche   supplementari
applicate. 
  Qualora le procedure d'analisi siano gia' incluse nella  farmacopea
europea, in ognuna  delle  sezioni  pertinenti  la  descrizione  puo'
essere sostituita  da  idonei  riferimenti  particolareggiati  alla/e
monografia/e e al/ai capitolo/i generale/i. 
  (6) Qualora  le  materie  prime  e  i  materiali  sussidiari,  la/e
sostanza/e attiva/e o l'/gli eccipiente/i  non  siano  descritti  ne'
nella farmacopea europea,  ne'  in  una  farmacopea  nazionale,  puo'
essere autorizzato il riferimento alla monografia della farmacopea di
un paese terzo. In tali casi  il  richiedente  presenta  copia  della
monografia corredata, se del caso, dalla  convalida  delle  procedure
d'analisi contenute nella monografia e dalla traduzione. 
  (7) Qualora la sostanza attiva e/o una materia prima e un materiale
sussidiario o lo /gli eccipiente/i siano oggetto  di  una  monografia
della farmacopea europea, il richiedente puo' chiedere un certificato
d'idoneita', che, se viene rilasciato dalla Direzione  europea  della
qualita'  dei  medicinali,  deve  essere  presentato  nella   sezione
pertinente del presente modulo. Tali certificati di  idoneita'  della
monografia  della  farmacopea  europea  possono  sostituire  i   dati
pertinenti  delle  sezioni  corrispondenti  descritte  nel   presente
modulo. Il produttore garantira' per iscritto al richiedente  che  il
processo di produzione non e' stato modificato dopo il  rilascio  del
certificato di idoneita'  da  parte  della  Direzione  europea  della
qualita' dei medicinali. 
  (8) Nel caso di una sostanza attiva ben definita, il fabbricante 
della stessa o il richiedente possono stabilire che 
    (i) la descrizione dettagliata del processo di fabbricazione, 
    (ii) il controllo di qualita' nel corso della fabbricazione, e 
    (iii) la convalida del processo 
siano forniti  in  documento  separato  direttamente  alle  autorita'
competenti dal fabbricante della sostanza  attiva  come  master  file
della sostanza attiva. 
  In questo caso tuttavia  il  fabbricante  comunica  al  richiedente
tutti  i  dati  rilevanti  affinche'  quest'ultimo   si   assuma   la
responsabilita' del medicinale. Il fabbricante conferma per  iscritto
al richiedente che garantisce la conformita' tra i vari lotti  e  che
non procedera' a nessuna modifica del  processo  di  fabbricazione  o
delle specifiche senza informarne il richiedente. Tutti i documenti e
le precisazioni riguardanti l'eventuale domanda  di  modifica  devono
essere  sottoposti  alle  autorita'  competenti;  tali  documenti   e
precisazioni vengono anche forniti al richiedente se essi  riguardano
la parte aperta del master file. 
  (9) Misure specifiche a  fini  di  prevenzione  della  trasmissione
delle  encefalopatie  spongiformi  di  origine   animale   (materiali
ottenuti  da  ruminanti):  in   ciascuna   fase   del   processo   di
fabbricazione il richiedente deve dimostrare che le materie impiegate
sono conformi ai principi informatori  per  gli  interventi  volti  a
minimizzare  il  rischio  di   trasmettere   agenti   eziologici   di
encefalopatie  spongiformi  animali  tramite  medicinali  e  relativi
aggiornamenti, pubblicati dalla Commissione nella Gazzetta  Ufficiale
dell'Unione europea. La conformita' di tali principi informatori puo'
essere  dimostrata  presentando  preferibilmente  un  certificato  di
conformita'  alla  monografia  pertinente  della  farmacopea  europea
rilasciato dalla Direzione europea  della  qualita'  dei  medicinali,
oppure dati scientifici che dimostrino tale idoneita'. 
  (10) Quanto agli agenti avventizi, occorre presentare  informazioni
sulla valutazione dei rischi relativi al potenziale di contaminazione
da parte di agenti avventizi, non virali o virali, in accordo con  le
indicazioni riportate nei  corrispondenti  orientamenti/linee  guida,
nonche' nella monografia generale e nel capitolo generale  pertinenti
della farmacopea europea. 
  (11) Tutti gli impianti e le  attrezzature  speciali,  che  possono
essere impiegati in qualsiasi fase del processo  di  fabbricazione  e
delle operazioni di controllo del medicinale, devono formare  oggetto
di una descrizione adeguata. 
  (12) All'occorrenza, deve essere presentata  l'eventuale  marcatura
CE prescritta dalla legislazione comunitaria sui dispositivi medici. 
  Occorre prestare particolare attenzione agli  elementi  individuati
di seguito. 
3.2.1. Sostanza/e attiva/e 
3.2.1.1. Informazioni generali e relative alle materie prime e ai 
materiali sussidiari 
    a) Occorre fornire informazioni sulla nomenclatura della sostanza
attiva, compresa la denominazione comune internazionale  raccomandata
(INN = International Non-proprietary Name), il nome della  farmacopea
europea se pertinente e il/i nome/i chimico/i. 
  Devono  essere  fornite  la  formula  di  struttura,  compresa   la
stereochimica relativa ed assoluta, la formula molecolare e la  massa
molecolare relativa. Se opportuno, per  i  medicinali  biotecnologici
occorre fornire la rappresentazione schematica della  sequenza  degli
aminoacidi e la massa molecolare relativa. 
  Deve essere fornito  un  elenco  delle  proprieta'  fisico-chimiche
della sostanza attiva, nonche'  di  altre  proprieta'  significative,
compresa l'attivita' biologica per i medicinali di origine biologica. 
    b) Ai fini del presente allegato,  per  materie  prime  (starting
materials) si devono  intendere  tutte  le  materie  dalle  quali  la
sostanza attiva viene fabbricata o estratta. 
  Quanto ai  medicinali  di  origine  biologica,  per  materie  prime
s'intendono  tutte  le   sostanze   di   origine   biologica,   quali
microrganismi, organi  e  tessuti  di  origine  vegetale  o  animali,
cellule o liquidi biologici (compreso  il  sangue  o  il  plasma)  di
origine  umana  o  animale  e  costrutti   cellulari   biotecnologici
(substrati  cellulari,  ricombinanti  o  meno,  incluse  le   cellule
primarie). 
  Un medicinale biologico e' un prodotto il cui principio  attivo  e'
una sostanza  biologica.  Una  sostanza  biologica  e'  una  sostanza
prodotta, o estratta, da una fonte biologica e che  richiede  per  la
sua caratterizzazione e per la determinazione della sua qualita'  una
serie di esami fisico-chimico-biologici, nonche' le  indicazioni  sul
processo di produzione e il suo controllo. Si considerano  medicinali
biologici: i medicinali immunologici  e  i  medicinali  derivati  dal
sangue  umano  e   dal   plasma   umano,   definiti   rispettivamente
all'articolo 1, comma 1, lettera c) e lettera i) del presente decreto
(paragrafi (4) e (10) dell'articolo 1 della direttiva 2001/83/CE);  i
medicinali  che  rientrano  nel  campo  d'applicazione  del  comma  1
dell'allegato al regolamento (CEE)  n.  726/2004;  i  medicinali  per
terapie avanzate, definiti alla Parte IV del presente allegato. Tutte
le altre sostanze nonche' qualunque  altro  materiale  impiegati  per
fabbricare o estrarre la/le sostanza/e attiva/e, ma dalle  quali  non
si ricava direttamente la sostanza attiva, come i reagenti, i terreni
di coltura, il siero fetale  di  vitello,  gli  additivi,  i  tamponi
utilizzati  nella  cromatografia,  ecc.,  sono  note  come  materiali
sussidiari (raw materials). 
3.2.1.2. Processo di fabbricazione della/e sostanza/e attiva /e 
    a) La descrizione del processo di  fabbricazione  della  sostanza
attiva costituisce l'impegno da parte del richiedente  riguardo  alla
fabbricazione della sostanza stessa. Per descrivere adeguatamente  il
processo di fabbricazione e i controlli cui e' soggetto devono essere
fornite idonee  informazioni  conformemente  agli  orientamenti/linee
guida pubblicati dall'Agenzia. 
    b)  Devono  essere  elencate  tutte  le  materie  impiegate   per
fabbricare la/e sostanza/e attiva/e, indicando  con  precisione  dove
viene usata nel processo ciascuna materia. Vanno fornite informazioni
sulla qualita' e il controllo di tali materie,  nonche'  informazioni
che dimostrino che esse sono conformi  a  standard  adeguati  all'uso
previsto. 
  I materiali sussidiari vanno elencati, e devono essere  documentati
la loro qualita' ed i controlli cui sono sottoposti. 
  Vanno  indicati  nome,  indirizzo  e  responsabilita'  di   ciascun
fabbricante, appaltatori compresi, nonche' tutti i siti di produzione
o impianti coinvolti nella fabbricazione e nei test. 
    c) Per i medicinali di origine biologica sono previsti i seguenti
requisiti aggiuntivi. 
  L'origine e la storia delle materie prime devono essere descritte e
documentate. Riguardo alla prevenzione specifica  della  trasmissione
delle  encefalopatie  spongiformi  animali,   il   richiedente   deve
dimostrare che la sostanza attiva e' conforme alla  nota  esplicativa
relativa alla riduzione del  rischio  di  trasmissione  degli  agenti
delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali  a  uso
umano  e  veterinario  e  i  suoi  aggiornamenti   pubblicati   dalla
Commissione nella Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea. 
  In caso di utilizzazione di banche di cellule,  occorre  dimostrare
che le caratteristiche cellulari non si sono modificate nel corso dei
passaggi effettuati in  fase  di  produzione  e  successivamente.  E'
necessario effettuare prove per  accertarsi  dell'assenza  di  agenti
avventizi nelle materie prime,  quali  semenza,  banche  di  cellule,
miscele di siero o plasma e altre materie di origine biologica e,  se
possibile, nei materiali dai quali sono stati derivati. 
  Se la presenza  di  agenti  avventizi  potenzialmente  patogeni  e'
inevitabile, il materiale corrispondente puo' essere utilizzato  solo
se la lavorazione successiva  garantisce  la  loro  eliminazione  e/o
inattivazione.  L'eliminazione  e/o  l'inattivazione  devono   essere
convalidate. La produzione di vaccini deve basarsi, ogni  qual  volta
possibile, su un sistema di lotti di sementi (seed lot) e  su  banche
di cellule prestabilite. Nel caso di vaccini batterici e  virali,  le
caratteristiche dell'agente infettivo devono essere dimostrate  nella
semenza. Inoltre, nel caso  di  vaccini  vivi,  la  stabilita'  delle
caratteristiche di attenuazione deve essere dimostrata sulla semenza,
se questa dimostrazione non e'  sufficiente,  le  caratteristiche  di
attenuazione degli agenti infettivi devono essere dimostrate in  fase
di produzione. 
  Nel caso di medicinali derivati  dal  sangue  o  plasma  umano,  e'
necessario descrivere e documentare la fonte, i criteri e i metodi di
raccolta, di trasporto e di conservazione del materiale di  partenza,
ai sensi in accordo con le prescrizioni di cui  alla  parte  III  del
presente allegato. 
  Devono  essere  descritti  gli  impianti  e  le   attrezzature   di
fabbricazione. 
    d)  Vanno  opportunamente   comunicati   prove   e   criteri   di
accettazione utilizzati in tutte le fasi critiche, informazioni sulla
qualita' e il controllo dei prodotti intermedi,  sulla  convalida  di
processo e/o sugli studi di valutazione. 
    e) Se la presenza di agenti avventizi potenzialmente patogeni  e'
inevitabile, il materiale corrispondente puo' essere utilizzato  solo
se la lavorazione successiva  garantisce  la  loro  eliminazione  e/o
inattivazione. L'eliminazione e/o l'inattivazione  vanno  convalidate
nella sezione che tratta di valutazione della sicurezza virale. 
    f) Occorre presentare  una  descrizione  e  una  discussione  dei
cambiamenti significativi  apportati  al  processo  di  fabbricazione
durante lo sviluppo e/o sul sito di produzione della sostanza attiva. 
3.2.1.3. Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e 
  Vanno  forniti  dati  che   evidenzino   la   struttura   e   altre
caratteristiche della/e sostanza/e attiva/e. 
  Deve  essere  data  conferma  della  struttura  della/e  sostanza/e
attiva/e in  base  a  metodi  fisico-chimici  e/o  immunochimici  e/o
biologici, e vanno fornite informazioni sulle impurezze. 
3.2.1.4. Controllo della/e sostanza/e attiva/e 
  Vanno presentate informazioni  particolareggiate  sulle  specifiche
utilizzate per il controllo routinario della/e  sostanza/e  attiva/e,
la giustificazione della scelta  di  tali  specifiche,  i  metodi  di
analisi e la loro convalida. 
  Vanno presentati i risultati del controllo effettuato  sui  singoli
lotti fabbricati durante lo sviluppo. 
3.2.1.5. Standard o materiali di riferimento 
  Le  preparazioni  e  i  materiali  di  riferimento  devono   essere
identificati e  descritti  dettagliatamente.  Se  pertinente,  devono
essere usati materiali di riferimento  chimiche  e  biologiche  della
Farmacopea europea. 
3.2.1.6. Contenitori e sistema di chiusura della sostanza attiva 
  Deve essere fornita  una  descrizione  del  contenitore  e  del/dei
sistema/i di chiusura e loro specifiche. 
3.2.1.7. Stabilita' della/e sostanza/e attiva/e 
    a) Occorre riassumere i tipi  di  studi  eseguiti,  i  protocolli
utilizzati e i risultati ottenuti. 
    b)   Vanno   presentati   in   formato   idoneo    i    risultati
particolareggiati degli studi di stabilita', comprese le informazioni
sulle procedure analitiche utilizzate per elaborare i  dati  e  sulla
convalida di tali procedure. 
    c) Vanno presentati il protocollo di stabilita'  e  l'impegno  di
stabilita' successivi all'approvazione. 
3.2.2. Medicinale finito 
3.2.2.1. Descrizione e composizione del medicinale finito 
  Deve essere presentata una  descrizione  del  medicinale  finito  e
della  sua  composizione.  Le  informazioni  devono  comprendere   la
descrizione della forma farmaceutica e della composizione  con  tutti
gli elementi costitutivi del medicinale finito, la loro quantita' per
unita', la funzione dei componenti: 
    - della/e sostanza/e attiva/e, 
    -  degli  eccipienti,  qualunque  sia  la  loro   natura   o   il
quantitativo impiegato, compresi  i  coloranti,  i  conservanti,  gli
adiuvanti, gli stabilizzanti, gli  ispessenti,  gli  emulsionanti,  i
correttori del gusto, gli aromatizzanti, ecc., 
    -  dei  componenti  del  rivestimento  esterno   dei   medicinali
destinati ad essere ingeriti o altrimenti somministrati  al  paziente
(capsule  rigide  e  molli,  capsule  rettali,  compresse  rivestite,
compresse rivestite con film, ecc.), 
    - tali indicazioni vanno completate con ogni  utile  precisazione
circa il tipo di contenitore e, se del caso, circa il suo sistema  di
chiusura, unitamente alla specifica  dei  dispositivi  impiegati  per
l'utilizzazione o la somministrazione forniti insieme al medicinale. 
  Per «termini usuali»  impiegati  per  designare  i  componenti  del
medicinale  bisogna  intendere,  salva  l'applicazione  delle   altre
indicazioni di cui all'articolo 8, comma 3 lettera  c)  del  presente
decreto  (articolo  8,  paragrafo  3,  lettera  c   della   direttiva
2001/83/CE) 
    - per le sostanze elencate nella Farmacopea  europea  o,  se  non
presenti nella Farmacopea europea, nella Farmacopea nazionale di  uno
Stato  membro,  soltanto  la  denominazione  principale  usata  nella
relativa monografia, con riferimento alla Farmacopea in questione, 
    - per le altre sostanze la  denominazione  comune  internazionale
(INN:    International     non-proprietary     name)     raccomandata
dall'Organizzazione mondiale della sanita' o, in mancanza di essa, la
denominazione  scientifica  esatta;  per   le   sostanze   prive   di
denominazione comune internazionale o  di  denominazione  scientifica
esatta, si dovra' indicare  l'origine  e  il  metodo  di  produzione,
fornendo all'occorrenza ogni altra utile precisazione, 
    - per le sostanze coloranti, la designazione mediante  il  codice
«E» attribuito loro nella direttiva 78/25/ CEE del Consiglio, del  12
dicembre 1977, per il ravvicinamento delle legislazioni  degli  Stati
membri  relative  alle  sostanze  che  possono  essere  aggiunte   ai
medicinali  ai  fini  della  loro  colorazione  e/o  nella  direttiva
94/36/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 30 giugno  1994,
sulle sostanze coloranti destinate ad essere utilizzate nei  prodotti
alimentari. 
  Per indicare  la  «composizione  quantitativa»  della/e  sostanza/e
attiva/e del medicinale finito si deve, secondo la forma farmaceutica
interessata, precisare per ogni sostanza attiva il peso o  il  numero
di unita' di attivita' biologica, o per unita' di dose, o per  unita'
di peso o di volume. 
  Le quantita' delle sostanze attive presenti in forma di composti  o
derivati vanno designate quantitativamente dalla massa totale  e,  se
necessario e pertinente, dalla massa  della/e  entita'  attive  della
molecola. 
  Per i medicinali che contengono una sostanza attiva, oggetto per la
prima volta, di una richiesta  di  autorizzazione  all'immissione  in
commercio in uno Stato membro, la dichiarazione  delle  quantita'  di
una sostanza attiva che sia un sale o un idrato va sempre espressa in
termini di massa della/e  entita'  nella  molecola.  La  composizione
quantitativa di tutti i medicinali autorizzati successivamente  negli
Stati membri va dichiarata allo stesso modo della sostanza attiva. 
  Le unita' di attivita' biologica vanno utilizzate per  le  sostanze
molecolarmente non  definibili.  Nei  casi  in  cui  l'Organizzazione
mondiale  della  sanita'  ha  definito  un'unita'  internazionale  di
attivita' biologica, ci si atterra'  a  tale  unita'  internazionale.
Laddove invece non sia stata definita alcuna  unita'  internazionale,
le unita' di attivita' biologica vanno espresse in  modo  da  fornire
un'informazione  chiara  e  univoca  sull'attivita'  delle  sostanze,
ricorrendo ove possibile alle unita' della Farmacopea europea. 
3.2.2.2. Sviluppo farmaceutico 
  Il presente capitolo  tratta  delle  informazioni  sugli  studi  di
sviluppo effettuati per stabilire che la forma  di  somministrazione,
la formula, il processo di fabbricazione, il sistema di chiusura  del
contenitore, le caratteristiche microbiologiche e le istruzioni d'uso
sono adeguate all'impiego previsto, indicato nel dossier  di  domanda
d'autorizzazione all'immissione in commercio. 
  Gli studi  del  presente  capitolo  si  distinguono  dai  controlli
routinari  eseguiti  conformemente  alle  specifiche.  Devono  essere
identificati e descritti i parametri critici della formulazione e  le
caratteristiche   del   processo   che   possono    influire    sulla
riproducibilita' per lotti, nonche' sull'efficacia e  sulla  qualita'
del medicinale.  Se  opportuno,  ulteriori  dati  di  supporto  vanno
presentati  in  riferimento  ai  capitoli  pertinenti  del  modulo  4
(Relazioni di studi non clinici) e del modulo 5 (Relazioni  di  studi
clinici) del dossier di domanda  d'autorizzazione  all'immissione  in
commercio. 
    a) Occorre documentare la compatibilita'  della  sostanza  attiva
con gli eccipienti, le caratteristiche  fisico-chimiche  fondamentali
della  sostanza  attiva  che  possono  influire  sull'attivita'   del
prodotto finito, o la reciproca compatibilita'  di  diverse  sostanze
attive in caso di prodotti di associazione. 
    b) Occorre documentare la scelta degli eccipienti, soprattutto in
relazione alle loro rispettive funzioni e concentrazioni. 
    c) Deve essere presentata  una  descrizione  dello  sviluppo  del
prodotto finito, tenendo conto dei modi di somministrazione  e  d'uso
proposti. 
    d)  Gli  eventuali  sovradosaggi  nella/e  formulazione/i  devono
essere giustificati. 
    e) Quanto alle proprieta' fisico-chimiche e  biologiche,  occorre
trattare  e   documentare   tutti   i   parametri   che   influiscono
sull'attivita' del prodotto finito. 
    f) Devono essere presentate la selezione e  l'ottimizzazione  del
processo di fabbricazione, nonche' le differenze tra il/i  processo/i
di fabbricazione utilizzato/i per produrre lotti clinici pilota e  il
processo utilizzato per fabbricare il medicinale finito proposto. 
    g) Deve essere documentata l'idoneita'  del  contenitoree  e  del
sistema di chiusura utilizzati per conservare,  spedire  e  usare  il
prodotto finito. Si dovra' tener conto  della  possibile  interazione
tra medicinale contenitore. 
    h)   Le   caratteristiche   microbiologiche   della   forma    di
somministrazione in relazione  ai  prodotti  non  sterili  e  sterili
devono essere conformi alla Farmacopea europea e documentati  secondo
i suoi requisiti. 
    i)  Al  fine  di  fornire  informazioni  utili  ed  adeguate  per
l'etichettatura, va documentata la compatibilita' del prodotto finito
con  il/i  diluente/i  di   ricostituzione   o   i   dispositivi   di
somministrazione. 
3.2.2.3. Processo di fabbricazione del medicinale finito 
    a) La descrizione del  metodo  di  fabbricazione,  da  presentare
unitamente alla domanda di autorizzazione all'immissione in commercio
ai sensi dell'articolo 8, comma 3, lettera e)  del  presente  decreto
(articolo 8, paragrafo 3, lettera  d)  della  direttiva  2001/83/CE),
deve essere redatta in maniera tale da fornire una  sintesi  adeguata
della natura delle operazioni compiute. 
  A tal fine essa deve contenere almeno: 
    - un'indicazione delle varie fasi di fabbricazione,  comprese  le
procedure di controllo e i relativi criteri  di  accettabilita',  che
consenta di valutare se i procedimenti impiegati  per  realizzare  la
forma farmaceutica  abbiano  potuto  dar  luogo  ad  alterazioni  dei
componenti, 
    - in caso  di  fabbricazione  continua,  ogni  indicazione  sulle
precauzioni adottate per garantire l'omogeneita' del prodotto finito,
- studi sperimentali per dimostrare  la  validita'  del  processo  di
produzione nei casi in cui il metodo di produzione utilizzato non sia
standard o risulti critico per il prodotto, 
    - nel caso di medicinali sterili, precisazioni  sul  processo  di
sterilizzazione e/o sui processi condotti in condizioni asettiche, 
    - una formula dettagliata del lotto. 
  Vanno  indicati  nome,  indirizzo  e  responsabilita'  di   ciascun
fabbricante, appaltatori compresi, nonche' tutti i siti di produzione
o impianti proposti coinvolti nella fabbricazione e nei test. 
    b)  Vanno  presentate  le  informazioni  che  si  riferiscono  ai
controlli del prodotto  che  possono  essere  effettuati  nelle  fasi
intermedie della fabbricazione, allo scopo di accertare  la  coerenza
del processo produttivo. 
  Tali prove sono indispensabili per consentire  il  controllo  della
conformita' del medicinale alla formula,  quando  il  richiedente  ha
presentato in via  eccezionale  un  metodo  di  prova  analitica  del
prodotto finito che non comporta il dosaggio  di  tutte  le  sostanze
attive (o dei componenti dell'eccipiente  che  devono  possedere  gli
stessi requisiti fissati per le sostanze attive). 
  Cio' vale anche quando  i  controlli  effettuati  nel  corso  della
fabbricazione condizionano il  controllo  di  qualita'  del  prodotto
finito, soprattutto nel caso in cui il medicinale  e'  essenzialmente
definito dal suo processo di fabbricazione. 
    c) Devono essere presentati la descrizione, la documentazione e i
risultati degli studi di convalida relativi alle fasi critiche  o  ai
dosaggi critici adottati durante il processo di fabbricazione. 
3.2.2.4. Controllo degli eccipienti 
    a)  Devono  essere  elencate  tutte  le  materie  impiegate   nel
fabbricare l'/gli eccipiente/i, indicando con precisione  dove  viene
usata nel processo ciascuna materia. Vanno fornite informazioni sulla
qualita' ed il controllo di tali materie,  nonche'  informazioni  che
dimostrino  che  esse  sono  conformi  a  standard  adeguati  all'uso
previsto. 
  Le  sostanze  coloranti  devono  comunque  soddisfare  i  requisiti
fissati dalle direttive 78/25/CEE o 94/36/CEE.  I  coloranti  inoltre
devono soddisfare  i  criteri  di  purezza  fissati  nella  direttiva
95/45/CE emendata. 
    b) Per ogni eccipiente devono essere precisate  le  specifiche  e
relative giustificazioni. Le procedure analitiche vanno  descritte  e
debitamente convalidate. 
    c) Occorre prestare particolare  attenzione  agli  eccipienti  di
origine umana o animale. 
  Quanto ai provvedimenti specifici  ai  fini  di  prevenzione  della
trasmissione delle  encefalopatie  spongiformi  di  origine  animale,
anche per gli  eccipienti  il  richiedente  deve  dimostrare  che  il
medicinale e'  fabbricato  conformemente  alle  linea  guida/principi
informatori  per  interventi  volti  a  minimizzare  il  rischio   di
trasmettere agenti eziologici di  encefalopatie  spongiformi  animali
tramite  medicinali  e  relativi  aggiornamenti,   pubblicati   dalla
Commissione nella Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea. 
  La conformita' a tali linee guida/principi informatori puo'  essere
dimostrata presentando preferibilmente un certificato di idoneita' in
relazione alla monografia pertinente della Farmacopea europea, oppure
dati scientifici che dimostrino tale conformita'. 
    d) Nuovi eccipienti. 
  Per l'/gli eccipiente/i utilizzato/i  per  la  prima  volta  in  un
medicinale, o per una nuova via di somministrazione, occorre  fornire
- in base al formato della sostanza attiva precedentemente  descritto
- informazioni complete sulla fabbricazione, la caratterizzazione e i
controlli, con riferimenti ai dati d'appoggio  sulla  sicurezza,  sia
non  clinici  che  clinici.  Deve  essere  presentato  un   documento
contenente  informazioni   chimiche,   farmaceutiche   e   biologiche
particolareggiate, disposte in  un  formato  conforme  a  quello  del
capitolo sulla/e sostanza/e attiva/e del modulo 3. 
  Le  informazioni  sul/sui  nuovo/i  eccipiente/i   possono   essere
presentate come documento  a  se'  stante  conformemente  al  formato
descritto al paragrafo precedente. Se il richiedente e'  diverso  dal
fabbricante del nuovo eccipiente, tale documento a  se'  stante  deve
essere messo a disposizione del  richiedente  affinche'  lo  presenti
alle autorita' competenti. 
  Ulteriori informazioni sugli studi di tossicita' relativi al  nuovo
eccipiente vanno presentati nel modulo 4 del dossier. 
  Gli studi clinici vanno presentati nel modulo 5. 
3.2.2.5. Controllo del medicinale finito 
  Ai  fini  del  controllo  del  medicinale  finito,  per  lotto   di
fabbricazione di un medicinale si intende l'insieme delle  unita'  di
una  forma  farmaceutica  che  provengono  da  una  stessa  quantita'
iniziale e sono state sottoposte alla stessa serie di  operazioni  di
fabbricazione e/o di sterilizzazione o, nel caso di  un  processo  di
produzione continuo, l'insieme delle unita' fabbricante in un periodo
di tempo determinato. 
  Salvo debita  motivazione,  le  tolleranze  massime  in  tenore  di
sostanza attiva nel prodotto finito non possono  superare  il  5%  al
momento della fabbricazione. 
  Devono essere fornite informazioni  dettagliate  sulle  specifiche,
sulle giustificazioni (rilascio e durata di validita)  della  scelta,
metodi di analisi e loro convalida. 
3.2.2.6. Standard o materiali di riferimento 
  Se non si e' provveduto in precedenza nella sezione riguardante  la
sostanza attiva,  le  preparazioni  e  gli  standard  di  riferimento
utilizzati  per  le  prove  sul  medicinale  finito   devono   essere
identificati e dettagliatamente descritti. 
3.2.2.7. Contenitore e chiusura del medicinale finito. 
  Deve essere fornita  una  descrizione  del  contenitore  e  del/dei
sistema/i di chiusura, compresa l'identita' di tutti i  materiali  di
confezionamento  primario  e  loro  specificazioni,  a   loro   volta
corredate di descrizione  e  identificazione.  Se  necessario,  vanno
esposti i metodi non inerenti alla farmacopea (con convalida). 
  Per i materiali d'imballaggio esterno non funzionale va  presentata
solo una breve descrizione,  mentre  per  i  materiali  d'imballaggio
esterno funzionale occorrono informazioni aggiuntive. 
3.2.2.8. Stabilita' del medicinale finito 
    a) Occorre riassumere i tipi  di  studi  eseguiti,  i  protocolli
utilizzati e i risultati ottenuti; 
    b)   Vanno   presentati   in   idoneo   formato    i    risultati
particolareggiati degli studi di stabilita', comprese le informazioni
sulle procedure analitiche utilizzate per elaborare i  dati  e  sulla
convalida  di  tali  procedure;   nel   caso   dei   vaccini,   vanno
eventualmente fornite informazioni sulla stabilita' cumulativa; 
    c) Vanno presentati il protocollo di  stabilita'  e  gli  impegni
assunti in merito alla  stabilita'  cui  ottemperare  successivamente
all'approvazione. 
4. Modulo 4: Relazioni non cliniche 
4.1. Formato e presentazione. 
  L'impostazione generale del modulo 4 e' la seguente: 
    - Indice 
    - Relazioni di studi 
    - Farmacologia 
    - Farmacodinamica primaria 
    - Farmacodinamica secondaria 
    - Farmacologia della sicurezza 
    - Interazioni farmacodinamiche 
    - Farmacocinetica 
    - Metodi analitici e relazioni di convalida 
    - Assorbimento 
    - Distribuzione 
    - Metabolismo 
    - Escrezione 
    - Interazioni farmacocinetiche (non cliniche) 
    - Altri studi farmacocinetici 
    - Tossicologia 
    - Tossicita' per somministrazione unica 
    - Tossicita' per somministrazioni ripetute 
    - Genotossicita' 
    - In vitro 
    - In vivo (comprese le valutazioni tossicocinetiche di supporto) 
    - Cancerogenicita' 
    - Studi a lungo termine 
    - Studi a breve o medio termine 
    - Altri studi 
    - Tossicita' riproduttiva e dello sviluppo 
    - Fertilita' e primo sviluppo embrionale 
    - Sviluppo embrio-fetale 
    - Sviluppo prenatale e postnatale 
    - Studi in cui si somministrano dosi alla progenie (animali 
giovani) e/o la si valuta 
    - Tolleranza locale 
    - Altri studi tossicologici 
    - Antigenicita' 
    - Immunotossicita' 
    - Studi dei meccanismi 
    - Dipendenza 
    - Metaboliti 
    - Impurezze 
    - Altro 
    - Bibliografia 
4.2. Contenuto:principi e requisiti fondamentali 
  Occorre prestare particolare attenzione agli elementi che seguono. 
  (1) Le prove tossicologiche  e  farmacologiche  devono  mettere  in
evidenza: 
    a) la  potenziale  tossicita'  del  prodotto,  i  suoi  eventuali
effetti tossici dannosi  o  indesiderati  alle  condizioni  d'impiego
previste nell'uomo, che devono  essere  valutati  in  funzione  dello
stato patologico; 
    b) le proprieta' farmacologiche  del  prodotto  in  rapporto  con
l'impiego  proposto  per  l'uomo  sotto  l'aspetto   quantitativo   e
qualitativo. Tutti i risultati devono essere attendibili e idonei  ad
essere  generalizzati.  A  questo  scopo,  ove   opportuno,   saranno
applicati procedimenti matematici e statistici, sia nell'elaborazione
di metodi sperimentali,  sia  nella  valutazione  dei  risultati.  E'
inoltre necessario che al  clinico  venga  illustrato  il  potenziale
terapeutico e tossicologico del prodotto. 
  (2) Nel caso di medicinali di origine biologica, quali i medicinali
immunologici e i medicinali derivati dal sangue  o  plasma  umano,  i
requisiti del presente modulo possono richiedere  un  adattamento  ai
singoli prodotti; per tale motivo il  richiedente  deve  motivare  il
programma delle prove eseguite. 
  Nella definizione di tale programma si terra' conto degli  elementi
seguenti: 
    tutte le prove per le  quali  e'  prevista  una  somministrazione
ripetuta del prodotto devono tener conto dell'eventuale induzione  di
anticorpi e interferenza da anticorpi; 
    valutazione   dell'opportunita'   di   esaminare   la    funzione
riproduttiva, la tossicita' embrio-fetale e perinatale, il potenziale
mutageno e cancerogeno. Qualora i componenti incriminati non  fossero
la/ e sostanza/e attiva/e, lo studio  puo'  essere  sostituito  dalla
convalida dell'eliminazione dei componenti in questione. 
  (3) Occorre esaminare la tossicita'  e  la  farmacocinetica  di  un
eccipiente utilizzato per la prima volta in campo farmaceutico. 
  (4)  Qualora  sussista  la   possibilita'   di   una   degradazione
significativa  del  medicinale  durante  la  conservazione,   occorre
esaminare la tossicologia dei prodotti di degradazione. 
4.2.1. Farmacologia 
  Lo  studio  di  farmacologia  deve  essere  condotto  seguendo  due
impostazioni distinte. 
  - Nella prima devono essere indagate e descritte  adeguatamente  le
azioni relative  all'impiego  terapeutico  proposto.  Ove  possibile,
vanno usate determinazioni riconosciuti e convalidati,  sia  in  vivo
che in vitro. Le nuove tecniche sperimentali devono essere  descritte
in dettaglio, in modo che si  possano  ripetere.  I  risultati  vanno
presentati  in  forma  quantitativa,  utilizzando  ad  esempio  curve
dose-effetto, tempo-effetto, ecc. Confronti con dati relativi ad  una
o piu' sostanze  con  azione  terapeutica  analoga  vanno  effettuati
ogniqualvolta sia possibile. 
  - Nella seconda il richiedente deve indagare i  potenziali  effetti
farmacodinamici   indesiderati   della   sostanza   sulle    funzioni
fisiologiche. Le indagini vanno  eseguite  con  esposizioni  entro  i
limiti terapeutici previsti e  al  di  sopra  di  essi.  Le  tecniche
sperimentali, ove non siano  quelle  abitualmente  impiegate,  devono
essere descritte in dettaglio in modo che si possano  ripetere  e  lo
sperimentatore deve  dare  la  dimostrazione  della  loro  validita'.
Qualsiasi sospetta modifica  delle  risposte  derivante  da  ripetute
somministrazioni della sostanza deve essere indagata. 
  Quanto all'interazione farmacodinamica di medicinali, i test  sulle
associazioni  di  sostanze  attive  possono  scaturire  da   premesse
farmacologiche o da indicazioni dell'effetto terapeutico.  Nel  primo
caso lo studio farmacodinamico deve mettere in  luce  le  interazioni
che  rendono   l'associazione   stessa   raccomandabile   per   l'uso
terapeutico. Nel secondo caso,  poiche'  la  motivazione  scientifica
dell'associazione   deve   essere   fornita   dalla   sperimentazione
terapeutica, si deve verificare  se  gli  effetti  che  si  attendono
dall'associazione  siano  verificabili  sull'animale,  e  controllare
almeno l'importanza degli effetti collaterali. 
4.2.2.1. Farmacocinetica 
  S'intende per farmacocinetica lo studio della sorte che la sostanza
attiva e i suoi metaboliti subiscono negli organismi. Essa  comprende
lo studio dell'assorbimento,  della  distribuzione,  del  metabolismo
(biotrasformazione) e dell'escrezione di tali sostanze. 
  Lo studio di queste diverse fasi puo' essere effettuato soprattutto
con  metodi  fisici,  chimici  o  eventualmente  biologici,   nonche'
mediante  la  rilevazione  dell'effettiva  attivita'  farmacodinamica
della sostanza stessa. 
  Le informazioni  relative  alla  distribuzione  e  all'eliminazione
occorrono in tutti i casi in cui tali indicazioni sono indispensabili
per  stabilire  la  dose  per  l'uomo,  nonche'   per   le   sostanze
chemioterapiche (antibiotici, ecc.) e per quei prodotti il cui uso e'
basato su effetti non  farmacodinamici  (ad  esempio  numerosi  mezzi
diagnostici, ecc.). 
  Gli studi in vitro possono essere favoriti  dalla  possibilita'  di
utilizzare  materiale  umano  per  confrontarlo  con  quello  animale
(legame  proteico,  metabolismo,  interazione  farmaco-farmaco).  Per
tutte le sostanze farmacologicamente  attive  e'  necessario  l'esame
farmacocinetico. Nel caso di nuove associazioni di  sostanze  note  e
studiate  secondo  le  disposizioni  della  presente  direttiva,   le
indagini farmacocinetiche possono non essere  richieste,  qualora  le
prove   tossicologiche   e   le   sperimentazioni   terapeutiche   lo
giustifichino. 
  Il programma farmacocinetico  deve  essere  concepito  in  modo  da
consentire il confronto e l'estrapolazione tra l'uomo e l'animale. 
4.2.3. Tossicologia 
    a) Tossicita' per somministrazione unica 
  Una prova di tossicita' per somministrazione unica  e'  uno  studio
qualitativo  e  quantitativo  delle  reazioni  tossiche  che  possono
risultare da  una  somministrazione  unica  della  sostanza  o  delle
sostanze attive contenute nel medicinale, nelle proporzioni  e  nello
stato chimico-fisico in cui sono presenti nel prodotto stesso. 
  La prova di  tossicita'  per  somministrazione  unica  deve  essere
eseguita  conformemente  ai   pertinenti   orientamenti/linee   guida
pubblicati dall'Agenzia. 
    b) Tossicita' per somministrazioni ripetute 
  Le prove di tossicita'  per  somministrazioni  ripetute  servono  a
mettere in evidenza le alterazioni funzionali e/o anatomo-patologiche
conseguenti  alla  somministrazione   ripetuta   della   sostanza   o
dell'associazione delle sostanze attive sotto esame, e a stabilire la
relazione di tali alterazioni con la posologia. 
  In linea generale e' utile che vangano fatte due prove, una a breve
termine, di durata compresa tra due e  quattro  settimane,  e  una  a
lungo termine, di durata dipendente dalle condizioni di uso  clinico.
Quest'ultima prova serve  a  descrivere  gli  effetti  potenzialmente
avversi cui occorre  prestare  attenzione  negli  studi  clinici.  La
durata  e'  stabilita   nei   pertinenti   orientamenti/linee   guida
pubblicati dall'Agenzia. 
    c) Genotossicita' 
  Lo studio del potenziale mutageno  e  clastogeno  ha  lo  scopo  di
rivelare eventuali cambiamenti prodotti da una sostanza sul materiale
genetico di individui o di  cellule.  Le  sostanze  mutagene  possono
costituire un pericolo per la salute, perche' l'esposizione  ad  esse
puo' indurre mutazioni di linea germinale,  con  la  possibilita'  di
disfunzioni congenite e il rischio di mutazioni  somatiche,  comprese
quelle cancerogene. Questi studi  sono  obbligatori  per  ogni  nuova
sostanza. 
    d)    Cancerogenicita'     Abitualmente     vengono     richieste
sperimentazioni atte a rivelare effetti cancerogeni: 
      1. Tali studi devono essere eseguiti per ogni medicinale di cui
si prevede un uso  clinico  per  un  lungo  periodo  della  vita  del
paziente, costante oppure ripetuto in modo intermittente. 
      2.  Questi  studi  sono  raccomandati  per  alcuni  medicinali,
qualora  sussistano  timori  di  effetti  cancerogeni,   ad   esempio
risalenti a prodotti della stessa classe o di struttura analoga, o  a
riscontri di studi sulla tossicita' per somministrazioni ripetute. 
      3. Non sono  necessari  studi  di  composti  inequivocabilmente
genotossici, perche'  vengono  ritenuti  cancerogeni  trasversalmente
alle  specie  e  fattori  di  rischio  per  l'uomo.   Se   si   vuole
somministrare all'uomo in modo cronico un medicinale di questo  tipo,
puo' essere necessario uno studio  cronico  per  individuare  effetti
cancerogeni precoci. 
    e) Tossicita' riproduttiva e dello sviluppo 
  Le  indagini  sugli  eventuali  effetti  nocivi  sulla   fertilita'
maschile e femminile nonche' sulla prole vanno  effettuate  con  test
adeguati. 
  Esse comprendono studi degli effetti sulla  fertilita'  maschile  o
femminile adulta, studi degli effetti tossici e teratogeni  in  tutte
le fasi dello sviluppo, dal  concepimento  alla  maturita'  sessuale,
nonche' studi degli effetti latenti, quando il  medicinale  in  esame
viene somministrato alla femmina durante la gravidanza. 
  La  non  realizzazione  di  tali  prove  deve  essere   debitamente
motivata. 
  A seconda  delle  indicazioni  d'uso  del  medicinale,  si  possono
autorizzare ulteriori studi sullo sviluppo quando si  somministra  il
medicinale alla progenie. 
  Gli studi di tossicita' embrio-fetale vanno di  norma  condotti  su
due specie di mammiferi, una delle quali  non  roditrice.  Gli  studi
peri- e postnatali devono  essere  condotti  su  almeno  una  specie.
Laddove una determinata specie presenta per  un  dato  medicinale  un
metabolismo analogo a quello dell'uomo,  sarebbe  opportuno  inserire
tale specie nella prova. Una delle specie utilizzate dovrebbe inoltre
corrispondere alla specie utilizzata per gli studi di tossicita'  per
somministrazione ripetuta. 
  Il disegno dello studio e' determinato tenendo  conto  dello  stato
delle conoscenze scientifiche al momento  in  cui  la  domanda  viene
presentata. 
    f) Tolleranza locale 
  Gli  studi  della  tolleranza  locale  devono  individuare   se   i
medicinali (sia le sostanze attive che gli eccipienti) sono tollerati
nei punti del corpo che possono entrare in contatto con il medicinale
a seguito della  sua  somministrazione  nell'uso  clinico.  Le  prove
effettuate devono garantire una distinzione tra gli effetti meccanici
della somministrazione, oppure un'azione meramente fisico-chimica del
prodotto, e gli effetti tossicologici o farmacodinamici. 
  Le prove  di  tolleranza  locale  devono  essere  eseguite  con  il
preparato sviluppato per l'uso umano, utilizzando il veicolo e/o  gli
eccipienti per trattare il/i gruppo/i  di  controllo.  All'occorrenza
vanno inclusi i controlli positivi e le sostanze di riferimento. 
  Le  prove  di  tolleranza  locale  (scelta  delle  specie,  durata,
frequenza, via di somministrazione, dosi)  devono  essere  progettate
tenendo  conto  del  problema  da  indagare  e  delle  condizioni  di
somministrazione proposte per l'uso clinico.  Se  rilevante,  occorre
controllare la reversibilita' delle lesioni locali. 
  Gli studi sull'animale possono essere sostituiti con prove in vitro
convalidate, a condizione  che  i  risultati  delle  prove  siano  di
qualita' e utilita' equivalenti per la valutazione di sicurezza. 
  Per i prodotti chimici applicati alla pelle  (ad  esempio  cutanei,
rettali, vaginali) il potenziale sensibilizzante deve essere valutato
con almeno uno dei metodi  attualmente  disponibili  (il  test  sulle
cavie o il test sui linfonodi locali). 
5. Modulo 5: Relazioni sugli studi clinici 
5.1. Formato e presentazione 
  L'impostazione generale del modulo 5 e' la seguente: 
    - Indice delle relazioni di studi clinici 
    - Elenco sotto forma di tabelle di tutti gli studi clinici 
  Relazioni di studi clinici 
    - Relazioni di studi biofarmaceutici 
    - Relazioni di studi di biodisponibilita' 
    - Relazioni di studi comparativi di biodisponibilita' e di 
bioequivalenza 
    - Relazioni di studi di correlazione in vitro-in vivo 
    - Relazioni di metodi bioanalitici e analitici 
  Relazioni di studi in campo farmacocinetico con uso di biomateriali 
umani 
    - Relazioni di studi di legame alle proteine plasmatiche 
    - Relazioni di studi di metabolismo epatico e di interazione 
    - Relazioni di studi con uso di altri biomateriali umani 
  Relazioni di studi farmacocinetici sull'uomo 
    - Relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilita' iniziale 
su soggetti sani 
    - Relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilita' iniziale 
su pazienti 
    - Relazioni di studi farmacocinetici sul fattore intrinseco 
    - Relazioni di studi farmacocinetici sul fattore estrinseco 
    - Relazioni di studi farmacocinetici di popolazione 
  Relazioni di studi farmacodinamici sull'uomo 
    - Relazioni di studi farmacodinamici e 
farmacocinetici/farmacodinamici su soggetti sani 
    - Relazioni di studi farmacodinamici e 
farmacocinetici/farmacodinamici su pazienti 
  Relazioni di studi sull'efficacia e la sicurezza 
    - Relazioni di studi clinici controllati concernenti 
l'indicazione asserita 
    - Relazioni di studi clinici non controllati 
    - Relazioni di analisi di dati relativi a  piu'  di  uno  studio,
comprese analisi formali integrate, metanalisi ed analisi di 
collegamento 
    - Altre relazioni di studi 
  Relazioni di esperienze successive all'immissione in commercio 
    - Bibliografia 
5.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali 
  Occorre prestare particolare attenzione agli elementi che seguono. 
    a) Le informazioni cliniche da fornire ai sensi dell'articolo  8,
comma 3 lettera l),  numero  3  del  presente  decreto  (articolo  8,
paragrafo 3, lettera i) della direttiva 2001/83/CE)  e  dell'articolo
10, comma 1 del presente decreto (articolo  10,  paragrafo  1,  della
direttiva 2001/83/CE) devono consentire  il  formarsi  di  un  parere
sufficientemente fondato e scientificamente valido sulla  rispondenza
del   medicinale   ai    criteri    previsti    per    il    rilascio
dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Per questo motivo e'
fondamentale  che  siano  comunicati  i   risultati   di   tutte   le
sperimentazioni   cliniche   effettuate,   tanto    favorevoli    che
sfavorevoli. 
    b) Le sperimentazioni cliniche devono sempre essere precedute  da
sufficienti   prove   tossicologiche   e   farmacologiche    eseguite
sull'animale secondo  le  disposizioni  del  modulo  4  del  presente
allegato. L'investigatore deve prendere conoscenza delle  conclusioni
dell'esame farmacologico e tossicologico e  pertanto  il  richiedente
deve  quanto  meno   fornirgli   il   fascicolo   dell'investigatore,
comprendente   tutte   le   pertinenti   informazioni   note    prima
dell'esecuzione della  sperimentazione  clinica,  compresi  eventuali
dati chimici, farmacologici e biologici, nonche' dati  tossicologici,
farmacocinetici  e  farmacodinamici  derivati  dagli  animali,  e   i
risultati di precedenti sperimentazioni cliniche con dati in grado di
giustificare il tipo, le dimensioni e la durata della prova proposta; 
le relazioni farmacologiche e tossicologiche complete  devono  essere
fornite su richiesta. Nel  caso  di  materiale  di  origine  umana  o
animale occorre utilizzare tutti i mezzi necessari per accertarsi che
prima dell'inizio della sperimentazione il materiale sia esente dalla
trasmissione di agenti infettivi. 
    c) I  titolari  di  autorizzazioni  all'immissione  in  commercio
devono garantire  che  i  documenti  delle  sperimentazioni  cliniche
importanti (soprattutto i moduli per i «case reports»), diversi dalla
documentazione medica sui soggetti, siano conservati dai  proprietari
dei dati: 
      - per almeno 15 anni dopo  il  completamento  o  l'interruzione
della sperimentazione, 
      - per almeno 2 anni  dopo  la  concessione  dell'autorizzazione
all'immissione in commercio piu' recente nella Comunita' europea e se
non sono  in  corso  ne'  sono  previste  domande  di  immissione  in
commercio nella Comunita' europea, 
      -  per  almeno  2  anni  dopo  l'interruzione  ufficiale  dello
sviluppo clinico del prodotto sperimentale. 
    La documentazione medica dei soggetti andra' conservata ai  sensi
della legislazione applicabile e  per  il  periodo  massimo  previsto
dall'ospedale, l'istituto o il laboratorio privato. 
    I documenti possono essere tuttavia conservati per  periodi  piu'
lunghi,  qualora  sia  previsto  dalle   prescrizioni   regolamentari
applicabili o da un accordo con lo sponsor, che ha la responsabilita'
di avvertire l'ospedale, l'istituto o il laboratorio  quando  non  e'
piu' necessario conservare i documenti. 
  Lo  sponsor  o  altro  proprietario  dei  dati  conserva  tutta  la
documentazione relativa alla  sperimentazione  per  tutta  la  durata
dell'autorizzazione del prodotto. Questa documentazione comprende: il
protocollo,  compreso  il  razionale,  gli  obiettivi  e  il  modello
statistico,   nonche'   la   metodologia    di    esecuzione    della
sperimentazione, con le condizioni in  cui  essa  e'  stata  eseguita
unitamente ad indicazioni particolareggiate in merito a: il  prodotto
oggetto di sperimentazione,  il  medicinale  di  riferimento  e/o  il
placebo utilizzati; le procedure operative standard; tutti  i  pareri
scritti   sul   protocollo   e   sulle   procedure;   il    fascicolo
dell'investigatore; i moduli per i «case reports» per  ogni  soggetto
sottoposto  a  sperimentazione;  la  relazione  finale;   eventuale/i
certificato/i di verifica dello studio. Lo sponsor o il  proprietario
successivo deve conservare la relazione  finale  per  un  periodo  di
cinque anni dopo la scadenza dell'autorizzazione del medicinale. 
  Per le sperimentazioni effettuate nella Comunita'  europea  inoltre
il titolare  dell'autorizzazione  all'immissione  in  commercio  deve
prendere ulteriori provvedimenti  per  archiviare  la  documentazione
conformemente alle disposizioni del D.lg.vo 24 giugno  2003,  n.  211
(direttiva   2001/20/CE   e   relativi    orientamenti/linee    guida
particolareggiati d'attuazione). 
  Vanno documentati tutti i cambiamenti di proprieta' dei dati. 
  Tutti i dati e documenti devono essere  immediatamente  disponibili
su richiesta delle autorita' competenti. 
    d) Le  informazioni  relative  ad  ogni  sperimentazione  clinica
devono contenere sufficienti particolari per consentire la formazione
di un giudizio obiettivo, come: 
      - il protocollo, compreso il  razionale,  gli  obiettivi  e  il
modello statistico, nonche' la metodologia della sperimentazione,  le
condizioni in cui e' stata eseguita, unitamente ad indicazioni 
particolareggiate in merito al prodotto oggetto di prova 
      - eventuale/i certificato/i di verifica dello studio 
      - elenco dell'/degli investigatore/i; per ciascun investigatore
occorre  fornire  nome,  indirizzo,  titoli,  qualifiche  e   compiti
clinici,  nonche'  indicare  dove  e'  stata  eseguita  la  prova   e
presentare  le  informazioni  separate  per  ogni  singolo  paziente,
compreso il modulo per i «case reports» per ogni soggetto sottoposto 
a prova 
      - la relazione finale firmata dall'investigatore e, nel caso di
sperimentazioni  multicentriche,  da  tutti   gli   investigatori   o
dall'investigatore (principale) di coordinamento. 
    e) I dati particolareggiati delle sperimentazioni cliniche di cui
sopra devono essere trasmessi alle  autorita'  competenti.  Tuttavia,
d'accordo con queste ultime, il richiedente potra' tralasciare  parte
delle  informazioni  suddette.  La  documentazione   completa   sara'
comunque fornita immediatamente su richiesta. 
  L'investigatore  dovra'  infine  trarre  le   proprie   conclusioni
pronunciandosi, nel quadro della sperimentazione, sulla sicurezza del
prodotto   in   condizioni   normali   d'uso,    sulla    tolleranza,
sull'efficacia,  con  ogni  precisazione   utile   in   merito   alle
indicazioni e controindicazioni, alla posologia e  durata  media  del
trattamento,  nonche'  eventualmente  alle  particolari   precauzioni
d'impiego e ai sintomi  clinici  per  sovradosaggio.  L'investigatore
principale che presenta i risultati di uno studio multicentrico  deve
formulare nelle sue conclusioni un parere a nome di tutti i centri in
merito alla sicurezza e all'efficacia del  medicinale  oggetto  dello
studio. 
    f) Le osservazioni cliniche  devono  essere  riassunte  per  ogni
sperimentazione indicando: 
      1) il numero dei soggetti trattati, ripartiti per sesso; 
      2) la scelta e la composizione per eta' dei gruppi di  pazienti
sottoposti a sperimentazione e le prove comparative; 
      3)  il  numero   dei   pazienti   che   hanno   interrotto   la
sperimentazione    prima    del    termine,    nonche'    i    motivi
dell'interruzione; 
      4)  in  caso  di  sperimentazioni  controllate,  svolte   nelle
condizioni sopraindicate, se il gruppo di controllo: 
        - non sia stato sottoposto ad alcun trattamento terapeutico 
        - abbia ricevuto un placebo 
        - abbia ricevuto un altro medicinale di effetto noto 
        - abbia ricevuto un trattamento non farmacologico 
      5) la frequenza degli effetti collaterali negativi constatati; 
      6) precisazioni sui soggetti a rischio  maggiore,  per  esempio
anziani, bambini, donne gestanti o in periodo mestruale,  o  soggetti
il cui particolare stato fisiologico o patologico deve essere  tenuto
in considerazione; 
      7) parametri  o  criteri  di  valutazione  dell'efficacia  e  i
risultati espressi secondo tali parametri; 
      8)  la  valutazione  statistica  dei   risultati,   quando   e'
conseguente  alla  programmazione  delle  prove,   e   le   variabili
intervenute. 
    g) L'investigatore inoltre deve sempre segnalare le  osservazioni
fatte su: 
      1) Gli eventuali fenomeni di assuefazione, di farmacodipendenza
o di sindrome da astinenza; 
      2) le interazioni accertate  con  altri  farmaci  somministrati
contemporaneamente; 
      3) i criteri in base ai quali determinati pazienti  sono  stati
esclusi dalle sperimentazioni; 
      4)  eventuali  casi  di   decesso   verificatisi   durante   la
sperimentazione o nel periodo susseguente. 
    h) Le informazioni relative ad una nuova associazione di sostanze
medicinali devono essere identiche a quelle prescritte per  un  nuovo
medicinale  e  giustificare  l'associazione  sotto  l'aspetto   della
sicurezza ed efficacia. 
    i)  La  mancanza  totale  o  parziale   di   dati   deve   essere
giustificata. Quando nel corso  delle  sperimentazioni  si  producono
effetti imprevisti, occorre eseguire ed  analizzare  ulteriori  prove
precliniche, tossicologiche e farmacologiche. 
    j) Nel caso  di  medicinali  destinati  ad  una  somministrazione
prolungata  occorre  fornire  ragguagli  sulle  eventuali   modifiche
intervenute nell'azione farmacologica dopo somministrazione ripetuta,
nonche' sulla fissazione della posologia a lungo termine. 
5.2.1. Relazioni sugli studi biofarmaceutici 
  Occorre   presentare   relazioni   sugli   studi   comparativi   di
biodisponibilita', di bioequivalenza, nonche' relazioni di  studi  di
correlazione in vitro e in vivo e di metodi bioanalitici e analitici. 
  All'occorrenza  va  inoltre  effettuata   una   valutazione   della
biodisponibilita' per dimostrare la bioequivalenza tra  i  medicinali
di cui all'articolo 10, paragrafo 1, lettera a). 
5.2.2. Relazioni sugli studi effettuati in campo farmacocinetico con 
uso di biomateriali umani 
  Ai fini del presente allegato per  biomateriali  umani  s'intendono
proteine, cellule, tessuti e materiali  correlati  di  origine  umana
usati in vitro o ex vivo per valutare le proprieta'  farmacocinetiche
delle sostanze farmaceutiche. 
  Sotto questo profilo occorre presentare relazioni  sugli  studi  di
legame  alle  proteine  plasmatiche,  di  metabolismo  epatico  e  di
interazione delle sostanze attive, nonche' di studi con uso di  altri
biomateriali umani. 
5.2.3. Relazioni di studi farmacocinetici sull'uomo 
    a)    Occorre    descrivere    le    seguenti     caratteristiche
farmacocinetiche: 
      - assorbimento (velocita' e quantita), 
      - distribuzione, 
      - metabolismo, 
      - escrezione. 
  Occorre descrivere le caratteristiche  clinicamente  significative,
comprese le implicazioni dei dati cinetici sul regime posologico,  in
particolare per i pazienti  a  rischio,  nonche'  le  differenze  tra
l'uomo  e  le  specie  animali  utilizzate  nel  corso  degli   studi
preclinici. 
  Oltre ai normali studi  farmacocinetici  a  campionatura  multipla,
anche  le  analisi  farmacocinetiche   di   popolazione   basate   su
campionamento ridotto durante gli studi clinici  possono  servire  ad
affrontare  i  problemi  del  contributo  di  fattori  intrinseci  ed
estrinseci alla  variabilita'  nella  relazione  posologia/  risposta
farmacocinetica. Vanno presentate relazioni di studi  farmacocinetici
e  di  tollerabilita'  iniziale  su  soggetti  sani  e  su  pazienti,
relazioni  di  studi  farmacocinetici  di  valutazione  dei   fattori
intrinseci ed estrinseci, nonche' relazioni di studi  farmacocinetici
sulla popolazione. 
    b)  Se  il  medicinale  deve   essere   correttamente   impiegato
simultaneamente con altri medicinali, si devono fornire  informazioni
sulle prove di somministrazione congiunta effettuate per  mettere  in
evidenza eventuali modifiche dell'azione farmacologica. 
  Devono essere  studiate  le  interazioni  farmacocinetiche  tra  la
sostanza attiva e altri medicinali o sostanze. 
5.2.4. Relazioni sugli studi farmacodinamici sull'uomo 
    a) Occorre  dimostrare  l'azione  farmacodinamica  correlata  con
l'efficacia, comprendendo: 
      - la relazione dose-risposta e il suo sviluppo nel tempo, 
      -  la  motivazione  della  posologia  e  delle  condizioni   di
somministrazione, 
      - se possibile, le modalita' d'azione. 
  Occorre  descrivere  l'azione  farmacodinamica  non  correlata  con
l'efficacia. 
  L'accertamento di effetti farmacodinamici nell'uomo non e'  di  per
se' sufficiente per trarre conclusioni circa un  particolare  effetto
terapeutico potenziale. 
    b)  Se  il  medicinale  deve  essere  normalmente  impiegato   in
concomitanza con altri medicinali,  si  devono  fornire  informazioni
sulle prove di somministrazione congiunta effettuate per  mettere  in
evidenza eventuali modifiche dell'azione farmacologica. 
  Devono essere  indagate  le  interazioni  farmacodinamiche  tra  la
sostanza attiva e altri medicinali o sostanze. 
5.2.5. Relazioni sugli studi sull'efficacia e la sicurezza 
5.2.5.1. Relazioni di studi clinici controllati concernenti 
l'indicazione richiesta 
  In generale, le sperimentazioni  cliniche  vanno  effettuate  sotto
forma di «prove cliniche controllate» se possibile, randomizzate e se
opportuno contro placebo e contro un medicinale noto di  riconosciuto
valore terapeutico;  ogni  diverso  disegno  di  studio  deve  essere
giustificata. Il trattamento dei gruppi di controllo varia  caso  per
caso e dipende anche da considerazioni di carattere etico e dall'area
terapeutica; cosi' a volte puo' essere piu' interessante  confrontare
l'efficacia di un  nuovo  medicinale  con  quella  di  un  medicinale
affermato  di  comprovato  valore  terapeutico,  piuttosto  che   con
l'effetto di un placebo. 
  (1) Nella misura del possibile, ma soprattutto quando si tratta  di
sperimentazioni in cui l'effetto del medicinale non e' obiettivamente
misurabile, si devono porre in atto i  mezzi  necessari  per  evitare
bias, ricorrendo anche alla randomizzazione e ai metodi in ceco. 
  (2)  Il  protocollo  della  sperimentazione  deve  comprendere  una
descrizione completa dei metodi statistici da utilizzare, il numero e
i motivi che  giustificano  l'inclusione  dei  pazienti  (compresi  i
calcoli sulla potenza dello studio), il livello  di  significativita'
da  utilizzare  e  la  descrizione  dell'unita'  statistica.  Occorre
documentare le misure adottate per evitare  bias,  in  particolare  i
metodi di randomizzazione. La partecipazione di  un  gran  numero  di
pazienti ad una  sperimentazione  non  deve  in  nessun  caso  essere
considerata atta a sostituire uno studio adeguatamente controllato. 
  I dati di sicurezza devono essere verificati  tenendo  conto  degli
orientamenti/linee  guida  pubblicati  dalla  Commissione,  prestando
particolare attenzione ad eventi  che  hanno  prodotto  modifiche  di
posologia o necessita' di somministrazione simultanea di  medicinali,
eventi avversi gravi, eventi che causano interruzioni  e  decessi.  I
pazienti o gruppi di pazienti a maggior rischio vanno identificati  e
occorre prestare particolare  attenzione  a  pazienti  potenzialmente
vulnerabili che possono essere presenti in numero ridotto, ad esempio
bambini,  donne  in  gravidanza,  anziani  vulnerabili  con  evidenti
anomalie del metabolismo o dell'escrezione, ecc. L'implicazione della
valutazione di sicurezza sugli  eventuali  usi  del  medicinale  deve
essere descritta. 
5.2.5.2. Relazioni sugli studi clinici non controllati, relazioni  di
analisi di dati relativi a piu' di uno studio e  altre  relazioni  di
studi clinici. 
  Occorre fornire queste relazioni. 
5.2.6. Relazioni sull'esperienza successiva all'immissione in 
commercio 
  Se il medicinale  e'  gia'  autorizzato  in  paesi  terzi,  occorre
fornire le  informazioni  riguardanti  le  reazioni  avverse  a  tale
medicinale e ad altri medicinali contenenti la/e stessa/e  sostanza/e
attiva/e, eventualmente con riferimento ai tassi di utilizzo. 
5.2.7. Moduli per i «case reports» la relazione delle prove ed 
elenchi dei singoli pazienti 
  Quando    vengono    trasmessi    conformemente    ai    pertinenti
orientamenti/linee guida pubblicati  dall'Agenzia,  i  moduli  per  i
«case reports» e gli elenchi dei  dati  sui  singoli  pazienti  vanno
forniti e presentati nello stesso ordine  delle  relazioni  di  studi
clinici e classificati per studio. 
 
                              Parte II 
 
DOSSIER SPECIFICI DI AUTORIZZAZIONE  ALL'IMMISSIONE  IN  COMMERCIO  -
                         REQUISITI SPECIFICI 
 
  Alcuni medicinali presentano caratteristiche  specifiche  tali  che
tutti  i  requisiti   relativi   alla   domanda   di   autorizzazione
all'immissione in  commercio,  di  cui  alla  parte  I  del  presente
allegato, vanno adattati.  Per  tener  conto  di  queste  particolari
situazioni  i  richiedenti  devono  attenersi  ad  una  presentazione
adeguata ed adattata del dossier. 
1. Impiego medico ben noto 
  Per i medicinali la/e cui sostanza/e  attiva/e  ha/hanno  avuto  un
«impiego medico ben noto» ai  sensi  dell'articolo  11  del  presente
decreto (articolo 10 bis della direttiva 2004/27/CE che  modifica  la
direttiva  2001/83)  e  presentano  un'efficacia  riconosciuta  e  un
livello accettabile di sicurezza, si  applicano  le  seguenti  regole
specifiche. 
  Il richiedente presenta i moduli 1, 2 e 3 descritti nella  parte  I
del presente allegato. 
  Quanto  ai   moduli   4   e   5,   una   bibliografia   scientifica
particolareggiata deve affrontare le caratteristiche cliniche  e  non
cliniche. 
  Per dimostrare  l'impiego  medico  ben  noto,  vanno  applicate  le
seguenti regole: 
    a) I fattori da considerare per stabilire che i componenti di  un
medicinale sono d'impiego medico ben noto sono: 
      - l'arco di tempo  durante  il  quale  una  sostanza  e'  stata
utilizzata, 
      - gli aspetti quantitativi dell'uso della sostanza, 
      - il grado di interesse scientifico nell'uso della sostanza (in 
base alla letteratura scientifica pubblicata), e 
      - la coerenza delle valutazioni scientifiche. 
  Pertanto possono  essere  necessari  tempi  diversi  per  stabilire
l'impiego medico ben noto di sostanze differenti. In ogni caso  pero'
il periodo minimo necessario per stabilire se  un  componente  di  un
medicinale sia d'impiego medico ben noto e' di  almeno  10  anni  dal
primo uso sistematico e documentato nella Comunita' della sostanza in
questione come medicinale. 
    b) La documentazione presentata dal richiedente deve coprire ogni
aspetto  della  valutazione  di  sicurezza  e/o  efficacia   e   deve
contenere, o rifarsi ad, un'analisi della letteratura pertinente, ivi
compresi studi precedenti e successivi all'immissione in commercio  e
contributi scientifici pubblicati relativi a studi epidemiologici, in
particolare  di  tipo  comparativo.  Si  deve  presentare  tutta   la
documentazione  esistente,  sia  questa  favorevole  o   sfavorevole.
Riguardo alle norme sull'«impiego medico ben noto», e' in particolare
necessario chiarire che i «riferimenti bibliografici» ad altre  fonti
probanti   (studi   posteriori   alla   commercializzazione,    studi
epidemiologici, ecc.) e non solo a  dati  relativi  ai  test  e  alle
sperimentazioni possano costituire prove  valide  della  sicurezza  e
dell'efficacia di un prodotto se una domanda spiega e  giustifica  in
modo soddisfacente l'uso di tali fonti d'informazione. 
    c) Occorre prestare particolare attenzione alle eventuali  lacune
nelle informazioni e spiegare perche'  l'efficacia  del  prodotto  si
possa considerare accettabile sotto il profilo  della  sicurezza  e/o
dell'efficacia nonostante l'assenza di alcuni studi. 
    d) Le rassegne non  cliniche  e/o  cliniche  devono  spiegare  la
rilevanza di tutti i dati presentati concernenti un prodotto  diverso
da quello che s'intende mettere in commercio. Si  deve  giudicare  se
tale prodotto possa essere considerato simile a quello da autorizzare
nonostante le differenze esistenti. 
    e) L'esperienza successiva all'immissione in commercio  acquisita
con  altri  prodotti  contenenti   gli   stessi   componenti   assume
particolare rilievo e i richiedenti  devono  attribuirle  particolare
importanza. 
2. Medicinali essenzialmente simili 
    a) Le domande ai sensi  dell'articolo  13  del  presente  decreto
(articolo 10 quater della direttiva 2001/83/CE come modificata  dalla
direttiva 2004/27/CE) devono contenere i dati di cui ai moduli 1, 2 e
3 della parte I del presente allegato, a condizione che  il  titolare
dell'autorizzazione  all'immissione  in  commercio  originale   abbia
consentito al richiedente di fare riferimento al contenuto  dei  suoi
moduli 4 e 5. 
    b) Le domande ai sensi  dell'articolo  10  del  presente  decreto
(articolo  10  della  direttiva  2001/83/CE  come  modificata   dalla
direttiva 2004/27/CE medicinali generici) devono contenere i dati  di
cui ai moduli  1,  2  e  3  della  parte  I  del  presente  allegato,
unitamente  ai  dati  che  dimostrano  la  biodisponibilita'   e   la
bioequivalenza  con  il  medicinale  originale,  a   condizione   che
quest'ultimo non sia un medicinale di origine biologica (v. parte II,
modulo 4, medicinali simili di origine biologica). 
  Per questi prodotti le rassegne e i riassunti clinici e non clinici
devono evidenziare in particolare i seguenti elementi: 
    - i motivi per cui si asserisce la natura essenzialmente simile; 
    -  un  riassunto  delle  impurezze  presenti  in  lotti   della/e
sostanza/e attiva/e e nel medicinale  finito  (e,  se  pertinente,  i
prodotti di degradazione che si formano durante la conservazione), di
cui si propone l'uso nel prodotto da commercializzare insieme  a  una
valutazione di tali impurezze; 
    - una valutazione degli studi di bioequivalenza o il  motivo  per
cui  tali  studi  non  sono  stati  eseguiti  con  riferimento   agli
orientamenti/linee   guida    «Studio    di    biodisponibilita'    e
bioequivalenza»; 
    - un aggiornamento sulle letteratura pubblicata  che  interessano
la sostanza e la domanda  in  oggetto.  A  questo  scopo  si  possono
commentare articoli di riviste di livello riconosciuto; 
    - ogni affermazione riportata nel riassunto delle caratteristiche
del prodotto non nota o non dedotta dalle proprieta'  del  medicinale
e/o della  sua  categoria  terapeutica  deve  essere  discussa  nelle
rassegne/ sommari non clinici/clinici e deve essere comprovata  dalla
letteratura pubblicita' e/o da studi complementari; 
    - eventualmente, ulteriori dati atti a  dimostrare  l'equivalenza
sotto il profilo della sicurezza e dell'efficacia  di  diversi  sali,
esteri o derivati di una sostanza attiva autorizzata, che deve essere
fornita dal richiedente che sostiene la natura essenzialmente  simile
alla sostanza attiva esistente. 
3. Dati complementari richiesti in situazioni specifiche 
  Qualora la sostanza attiva di un medicinale  essenzialmente  simile
contenga la  stessa  parte  terapeuticamente  attiva  del  medicinale
originale   autorizzato   associata   ad   un   diverso   sale/estere
composto/derivato, occorre comprovare che  non  vi  sono  cambiamenti
della farmacocinetica della parte attiva, della  farmacodinamica  e/o
della   tossicita'   che   potrebbero   mutarne   il    profilo    di
sicurezza/efficacia. Se cio' non si verifica,  tale  associazione  va
considerata come nuova sostanza attiva. 
  Qualora un medicinale sia destinato ad un diverso uso  terapeutico,
o presentato in una forma farmaceutica diversa, o  somministrato  per
vie diverse o in dosi diverse o con una  posologia  diversa,  occorre
fornire  i   risultati   delle   pertinenti   prove   tossicologiche,
farmacologiche e/o sperimentazioni cliniche. 
4. Medicinali di origine biologica simili 
  Le disposizioni di  cui  all'articolo  10,  commi  7  del  presente
decreto (articolo 10, paragrafo 4  della  direttiva  2001/83/CE  come
modificata dalla direttiva 2004/27/CE) possono non essere sufficienti
nel caso di medicinali  di  origine  biologica.  Se  le  informazioni
richieste nel caso  di  prodotti  essenzialmente  simili  (medicinali
generici) non consentono di dimostrare che due medicinali di  origine
biologica sono simili, occorre fornire dati complementari,  attinenti
in particolare al profilo tossicologico e clinico. 
  Se un medicinale biologico, definito nella parte I,  paragrafo  3.2
di questo allegato, che fa riferimento a un medicinale originale  che
aveva ottenuto un'autorizzazione all'immissione  in  commercio  nella
Comunita', e' oggetto di domanda di autorizzazione all'immissione  in
commercio da un richiedente indipendente dopo la scadenza del periodo
di protezione dei dati, occorre seguire la seguente impostazione. 
    - Le informazioni da fornire non devono limitarsi ai moduli 1,  2
e 3 (dati farmaceutici, chimici e biologici), integrati  da  dati  di
bioequivalenza e biodisponibilita'. Il tipo e la quantita' di dati da
aggiungere (tossicologici, altri dati  non  clinici  e  dati  clinici
adeguati) devono essere stabiliti caso per caso ai sensi dei relativi
orientamenti/linee guida scientifici/e. 
    - Vista la diversita' dei medicinali  di  origine  biologica,  la
necessita' di determinati studi di cui ai moduli 4 e 5  va  stabilita
dall'autorita'  competente,  tenendo  conto   delle   caratteristiche
specifiche di ogni singolo medicinale. 
  I   principi   generali   da   applicare    sono    contenuti    in
orientamenti/linee guida pubblicati dall'Agenzia, che  tengono  conto
delle   caratteristiche   del   medicinale   di   origine   biologica
interessato. Se il medicinale originariamente autorizzato ha piu'  di
un'indicazione, l'efficacia e la  sicurezza  del  medicinale  che  si
sostiene essere simile devono essere  confermate  o,  se  necessario,
dimostrate separatamente per ciascuna delle indicazioni asserite. 
5. Medicinali ad associazione fissa 
  Le domande ai sensi dell'articolo 12 del presente decreto (articolo
10 ter della direttiva 2001/83/CE  come  modificata  dalla  direttiva
2004/27/CE) devono riferirsi a nuovi medicinali  composti  da  almeno
due sostanze attive non precedentemente autorizzate  come  medicinale
ad associazione fissa.  Per  queste  domande  occorre  presentare  un
dossier completo (moduli da 1 a 5) per i medicinali  ad  associazione
fissa. Se possibile, occorre presentare informazioni relative ai siti
di fabbricazione e alla  valutazione  di  sicurezza  per  gli  agenti
avventizi. 
6. Documentazione per domande in circostanze eccezionali 
  Quando, come dispone l'articolo 33 del presente  decreto  (articolo
22 della direttiva 2001/83/CE) il richiedente puo' dimostrare di  non
essere  in  grado  di  fornire  dati  completi  sull'efficacia  e  la
sicurezza  del  medicinale  nelle  normali  condizioni  d'impiego  in
quanto: 
    - i casi per i quali sono indicati i medicinali in questione sono
tanto rari che non si puo' ragionevolmente pretendere dal richiedente 
che fornisca riscontri completi, oppure 
    - l'attuale grado di sviluppo delle conoscenze scientifiche non 
consente di raccogliere informazioni complete, oppure 
    - i principi di deontologia medica generalmente  ammessi  vietano
di raccogliere tali informazioni, 
  l'autorizzazione all'immissione in commercio puo' essere rilasciata
ad alcune specifiche condizioni: 
    - il richiedente deve portare a termine un determinato  programma
di  studi  entro  un  periodo  di  tempo   stabilito   dall'autorita'
competente; in base ai risultati ottenuti si  procede  ad  una  nuova
valutazione del profilo rischi/beneficio, 
    -  il  medicinale  considerato  deve  essere  venduto   solo   su
prescrizione medica e in taluni casi  la  sua  somministrazione  puo'
avvenire soltanto sotto stretto controllo  medico,  possibilmente  in
ambiente ospedaliero e, in  caso  di  radiofarmaci,  da  una  persona
autorizzata, 
    - il foglietto illustrativo e tutte le altre informazioni mediche
devono richiamare l'attenzione del medico curante sul  fatto  che  le
conoscenze disponibili sul medicinale considerato  sotto  determinati
aspetti non sono ancora sufficienti. 
7. Domande miste di autorizzazione all'immissione in commercio 
  Per domande miste di  autorizzazione  all'immissione  in  commercio
s'intendono domande di autorizzazione all'immissione i cui  moduli  4
e/o 5 consistono di  una  combinazione  di  relazioni  di  studi  non
clinici  e/o  clinici  limitati  eseguiti  dal  richiedente,   e   di
riferimenti bibliografici. La composizione di tutti gli altri  moduli
e' conforme alle indicazioni della parte  I  del  presente  allegato.
L'autorita' competente decide caso per caso se accettare  il  formato
presentato dal richiedente. 
 
Parte III 
 
                       MEDICINALI PARTICOLARI 
 
  Questa parte  riporta  le  disposizioni  specifiche  relative  alla
natura dei medicinali propriamente identificati. 
1. Medicinali di origine biologica 
1.1. Medicinali derivati dal plasma 
  Per i medicinali derivati dal sangue o plasma  umano  e  in  deroga
alle disposizioni del modulo 3, i requisiti di cui alle «Informazioni
relative alle materie  prime  e  ai  materiali  sussidiari»,  per  le
materie  prime  composte  da  sangue/plasma  umano   possono   essere
sostituite da un master file del plasma certificato  ai  sensi  della
presente parte. 
    a) Principi 
  Ai fini del presente allegato: 
    - Per master file del plasma s'intende una documentazione  a  se'
stante separata  dal  dossier  di  autorizzazione  all'immissione  in
commercio, che fornisce ogni dettagliata informazione pertinente alle
caratteristiche di tutto il  plasma  umano  utilizzato  come  materia
prima e/o sussidiaria per la fabbricazione  di  frazioni  intermedie/
sottofrazioni  componenti  dell'eccipiente   e   della/e   sostanza/e
attiva/e, che sono parte dei medicinali o dei dispositivi  medici  di
cui al decreto legislativo 24 febbraio 1997, n.  46  come  modificato
dal D.lg.vo  31  ottobre  2002,  n.  271  (direttiva  2000/70/CE  del
Parlamento europeo  e  del  Consiglio,  del  16  novembre  2000,  che
modifica la direttiva 93/42/CEE del Consiglio per quanto  riguarda  i
dispositivi medici che incorporano derivati stabili del sangue o  del
plasma     umano).     Ogni     centro     o     stabilimento      di
frazionamento/lavorazione di plasma umano deve predisporre  e  tenere
aggiornate il complesso di informazioni dettagliate e pertinenti  cui
si riferisce il master file del plasma. 
    - Il master file del plasma va presentato all'Agenzia  europea  o
all'autorita' competente nazionale -  Agenzia  italiana  del  farmaco
(AIFA) - secondo le modalita' dalla stessa eventualmente indicate  da
chi chiede l'autorizzazione a commercializzare o dal titolare di tale
autorizzazione.  Se  il  richiedente  e  il  titolare   di   siffatta
autorizzazione non coincidono con il titolare  del  master  file  del
plasma, il master  file  del  plasma  va  messo  a  disposizione  del
richiedente o del titolare dell'autorizzazione affinche' lo  presenti
all'autorita'   competente.   Il   richiedente    o    il    titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio si assumono  comunque
la responsabilita' del medicinale. 
    -   L'autorita'   competente    che    valuta    l'autorizzazione
all'immissione in commercio attende che l'Agenzia europea rilasci  il
certificato prima di prendere una decisione sulla domanda. 
    - Ogni dossier di autorizzazione all'immissione in commercio, tra
i cui componenti vi e'  un  derivato  del  plasma  umano,  deve  fare
riferimento al  master  file  del  plasma  corrispondente  al  plasma
utilizzato come materia prima/sussidiaria. 
    b) Contenuto 
  Ai sensi di  quanto  disposto  dall'articolo  109  della  direttiva
2001/83/CE,  emendato  dalla  direttiva  2002/98/CE  per  quanto   si
riferisce ai requisiti dei donatori e agli esami delle donazioni,  il
master  file  del  plasma  deve  contenere  informazioni  sul  plasma
utilizzato come materia prima/sussidiaria,  trattando  specificamente
di: 
    (1) Origine del plasma 
      (i) informazioni sui centri  o  stabilimenti  di  raccolta  del
sangue/plasma,  con  relative  ispezioni  e  autorizzazioni,  e  dati
epidemiologici sulle infezioni trasmissibili per via ematica. 
      (ii) informazioni sui centri o stabilimenti in cui si  eseguono
prove sulle donazioni e sui «plasma pool», con relative  ispezioni  e
autorizzazioni. 
      (iii)  criteri  di   selezione/esclusione   dei   donatori   di
sangue/plasma. 
      (iv) sistema operante che consente di individuare  il  percorso
di ogni donazione dallo stabilimento di  raccolta  del  sangue/plasma
fino ai prodotti finiti e viceversa. 
    (2) Qualita' e sicurezza del plasma 
      (i) conformita' alle monografie della farmacopea europea. 
      (ii) prove sulle donazioni di sangue/plasma e sulle miscele per
individuare  agenti  infettivi,  con  relative   informazioni   sulla
metodica di analisi e, in caso di «plasma pool»,  dati  di  convalida
dei test utilizzati. 
      (iii) caratteristiche tecniche delle  sacche  di  raccolta  del
sangue  e  plasma,  con   relative   informazioni   sulle   soluzioni
anticoagulanti impiegate. 
      (iv) condizioni di conservazione e di trasporto del plasma. 
      (v) procedure  relative  alla  tenuta  dell'inventario  e/o  al
periodo di quarantena. 
      (vi) caratterizzazione del «plasma pool». 
    (3) Sistema operante tra il fabbricante  di  medicinali  derivati
dal plasma e/o chi frazione/ lavora il plasma da un lato, e i  centri
o stabilimenti di raccolta e analisi  del  sangue/plasma  dall'altro,
che  definisce  le  condizioni  delle  reciproche  interazioni  e  le
specificazioni stabilite. 
  Il master file del  plasma  deve  inoltre  fornire  un  elenco  dei
medicinali  ad  esso   afferenti   -   sia   che   abbiano   ottenuto
l'autorizzazione all'immissione in commercio,  sia  che  il  processo
d'autorizzazione sia in corso -, compresi  i  medicinali  di  cui  al
D.lg.vo 24  giugno  2003,  n.  211,  articolo  2  (articolo  2  della
direttiva  2001/20/CE  del  Parlamento  europeo   e   del   Consiglio
concernente    l'applicazione    della    buona    pratica    clinica
nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali  ad  uso
umano). 
    c) Valutazione e certificazione 
      -  Per  i  medicinali  non  ancora  autorizzati,  chi  richiede
l'autorizzazione  all'immissione  in  commercio   presenta   ad   una
autorita' competente nazionale, secondo  le  modalita'  dalla  stessa
eventualmente indicate, un dossier completo,  cui  allega  un  master
file del plasma separato, se non esiste gia'. 
      - L'Agenzia europea sottopone il master file del plasma ad  una
valutazione scientifica e tecnica. Una valutazione positiva  comporta
il rilascio  di  un  certificato  di  conformita'  alla  legislazione
comunitaria del  master  file  del  plasma,  cui  sara'  allegata  la
relazione di valutazione. Tale certificato si  applica  in  tutta  la
Comunita'. Per la procedura di certificazione  del  master  file  del
plasma si fa riferimento alla linea  guida  CPMP/BWP/4463/03  del  26
febbraio 2004. 
      - Il master file del plasma sara'  aggiornato  e  ricertificato
ogni anno. 
      - Le modifiche  dei  termini  di  un  master  file  del  plasma
introdotte successivamente devono seguire la procedura di valutazione
di cui al regolamento (CE) n. 542/95  della  Commissione  concernente
l'esame   delle   modifiche   dei   termini   di    un'autorizzazione
all'immissione sul mercato che rientra  nell'ambito  del  regolamento
(CEE) n.  726/2004.  Le  condizioni  per  la  valutazione  di  queste
modifiche sono stabilite dal regolamento (CE) n. 1085/2003. 
      - In una seconda fase rispetto  a  quanto  disposto  al  primo,
secondo,  terzo  e  quarto  trattino,  l'autorita'   competente   che
rilascera'  o  ha  rilasciato  l'autorizzazione   all'immissione   in
commercio  tiene  conto  della  certificazione,  ricertificazione   o
modifica del master  file  del  plasma  relativo  al/ai  medicinale/i
interessato/i. 
      - In  deroga  alle  disposizioni  del  secondo  trattino  della
presente lettera (valutazione e certificazione),  qualora  un  master
file  del  plasma  corrisponda  solo   a   medicinali   derivati   da
sangue/plasma la cui autorizzazione all'immissione  in  commercio  e'
limitata ad un unico  Stato  membro,  la  valutazione  scientifica  e
tecnica  di  tale  master  file  del  plasma  viene  eseguita   dalla
competente autorita' nazionale di tale Stato membro. 
1.2. Vaccini 
  Per i vaccini per uso umano, in deroga alle disposizioni del modulo
3  sulla/e  «Sostanza/e   attiva/e»,   si   applicano   le   seguenti
prescrizioni  se  basate  sull'uso  di  un  sistema  di  master  file
dell'antigene del vaccino. 
  Il dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio
di un vaccino diverso da quello antinfluenzale umano  deve  contenere
un  master  file  dell'antigene  del  vaccino  per  ciascun  antigene
costituente una sostanza attiva del vaccino stesso. 
    a) Principi. 
  Ai fini del presente allegato: 
    - Per master file dell'antigene del vaccino s'intende una parte a
se' stante del dossier di domanda d'autorizzazione all'immissione  in
commercio  per  un  vaccino,  che  contiene   tutte   le   pertinenti
informazioni biologiche, farmaceutiche e chimiche relative a ciascuna
sostanza attiva che fa parte del medicinale. La parte  a  se'  stante
puo' essere comune a uno o piu' vaccini monovalenti  e/o  polivalenti
presentati dallo stesso richiedente  o  titolare  dell'autorizzazione
all'immissione in commercio. 
    - Un vaccino puo' contenere uno o piu' antigeni distinti.  In  un
vaccino vi sono tante sostanze attive quanti antigeni del vaccino. 
    - Un vaccino polivalente contiene almeno  due  antigeni  distinti
volti a prevenire una o piu' malattie infettive. 
    - Un vaccino monovalente  contiene  un  unico  antigene  volto  a
prevenire un'unica malattia infettiva. 
    b) Contenuto. 
  Il master file  dell'antigene  del  vaccino  contiene  le  seguenti
informazioni ricavate dalla parte  corrispondente  (sostanza  attiva)
del modulo 3 sui «Dati  di  qualita»  descritto  nella  parte  I  del
presente allegato: 
Sostanza attiva 
  1. Informazioni generali, compresa  la  rispondenza  alla  relativa
monografia della Farmacopea europea. 
  2. Informazioni sulla fabbricazione della  sostanza  attiva:  sotto
questa intestazione vanno compresi il processo di  fabbricazione,  le
informazioni sulle materie  prime  e  sui  materiali  sussidiari,  le
misure specifiche sulle valutazioni di sicurezza per  le  EST  e  gli
agenti avventizi, gli impianti e le attrezzature. 
  3. Caratterizzazione della sostanza attiva 
  4. Controllo di qualita' della sostanza attiva 
  5. Standard e materiali di riferimento 
  6. Contenitore e sistema di chiusura della sostanza attiva 
  7. Stabilita' della sostanza attiva. 
    c) Valutazione e certificazione. 
      - Per  i  nuovi  vaccini,  contenenti  un  nuovo  antigene,  il
richiedente deve presentare  all'autorita'  nazionale  competente  un
dossier completo  di  domanda  di  autorizzazione  all'immissione  in
commercio comprendente tutti i master file dell'antigene del  vaccino
corrispondenti ad ogni  singolo  antigene  che  fa  parte  del  nuovo
vaccino, se ancora non esistono master file per il  singolo  antigene
di vaccino. L'Agenzia europea effettuera' una valutazione scientifica
e tecnica di ogni master file di antigene  di  vaccino.  In  caso  di
valutazione positiva, essa rilascera' un certificato  di  conformita'
alla legislazione  europea  per  ogni  master  file  di  antigene  di
vaccino,  cui  sara'  allegata  la  relazione  di  valutazione.  Tale
certificato e' valido in tutta la  Comunita'.  Per  la  procedura  di
certificazione del  master  file  dell'antigene  del  vaccino  si  fa
riferimento alla linea guida EMEA/CPMP/4548/03/Final del 26  febbraio
2004. 
      - Le disposizioni del primo trattino si applicano anche a tutti
i vaccini consistenti in  una  nuova  combinazione  di  antigeni  del
vaccino, indipendentemente dal fatto che uno o piu' di tali  antigeni
siano o meno parte di vaccini gia' autorizzati nella Comunita'. 
      - Le modifiche al contenuto di un master file dell'antigene del
vaccino per un vaccino autorizzato nella Comunita' sono soggette alla
valutazione scientifica e tecnica da parte dell'Agenzia conformemente
alla  procedura  di  cui  al  regolamento  (CE)  n.  1085/2003  della
Commissione. In caso di valutazione positiva  l'Agenzia  rilascia  un
certificato di conformita' alla legislazione comunitaria relativo  al
master file dell'antigene del vaccino. Tale certificato e' valido  in
tutta la Comunita'. 
      - In deroga  alle  disposizioni  del  primo,  secondo  e  terzo
trattino  della  presente  lettera  (valutazione  e  certificazione),
qualora un master file dell'antigene del vaccino corrisponda solo  ad
un vaccino la cui autorizzazione all'immissione in commercio  non  e'
stata/non   sara'   rilasciata   conformemente   ad   una   procedura
comunitaria, e il vaccino autorizzato inoltre  includa  antigeni  del
vaccino non valutati conformemente ad una procedura  comunitaria,  la
valutazione scientifica e tecnica di tale master  file  dell'antigene
del vaccino e delle sue successive  modifiche  viene  eseguita  dalla
competente autorita' nazionale  che  ha  rilasciato  l'autorizzazione
all'immissione in commercio. 
    - In una seconda  fase  rispetto  a  quanto  disposto  al  primo,
secondo,  terzo  e  quarto  trattino,  l'autorita'   competente   che
rilascera'  o  ha  rilasciato  l'autorizzazione   all'immissione   in
commercio, terra'  conto  della  certificazione,  ricertificazione  o
modifica del master file dell'antigene  del  vaccino  relativo  al/ai
medicinale/i interessato/i. 
2. Radiofarmaci e precursori 
2.1. Radiofarmaci 
  Ai fini del presente capitolo, le domande per  i  farmaci  previsti
agli articoli 6, comma 4  e  9  del  presente  decreto  (articolo  6,
paragrafo  2,  e  articolo  9  della  direttiva  2001/83/CE)   devono
consistere in un dossier completo, che deve comprendere le specifiche
precisazioni che seguono: 
  Modulo 3 
    a)  Nel  caso  di  un  kit  radiofarmaceutico  che  deve   essere
radio-marcato dopo la fornitura da parte del produttore, la  sostanza
attiva e' la parte della formulazione destinata a portare o legare il
radionuclide. La descrizione del  metodo  di  fabbricazione  del  kit
radiofarmaceutico conterra' informazioni sulla fabbricazione del  kit
e del suo trattamento  finale  che  si  raccomanda  per  produrre  il
medicinale radioattivo. Se opportuno,  le  necessarie  specificazioni
del  radionuclide  devono   essere   descritte   conformemente   alla
monografia generale o alle  monografie  specifiche  della  farmacopea
europea.  Vanno  inoltre   specificati   eventuali   altri   composti
essenziali ai fini della radio-marcatura e la struttura del  composto
radiomarcato. 
  Per  i  radionuclidi,  vanno  discusse   le   radiazioni   nucleari
coinvolte. 
  Nel caso di un generatore, per sostanze attive si intende tanto  il
radionuclide progenitore che il radionuclide discendente. 
    b) Vanno fornite  precisazioni  sulla  natura  del  radionuclide,
l'identita'  dell'isotopo,   le   probabili   impurezze,   l'elemento
portante, nonche' l'uso e l'attivita' specifica. 
    c)  Le  materie  prime  comprendono  i  materiali  bersaglio   di
radiazioni. 
    d)    Vanno    presentate    considerazioni     sulla     purezza
chimica/radiochimica e sulla sua relazione con la biodistribuzione. 
    e) E' necessario  descrivere  la  purezza  dei  radionuclidi,  la
purezza radiochimica e l'attivita' specifica. 
    f) In caso di generatori occorre fornire particolari sulle  prove
dei  radionuclidi  progenitori  e  discendenti.  In  caso  di  eluiti
generatori  e'   necessario   effettuare   prove   del   radionuclide
progenitore e degli altri componenti del sistema generatore. 
    g) Il requisito di esprimere il contenuto di sostanze  attive  in
termini di  peso  delle  frazioni  attive  si  applica  solo  ai  kit
radiofarmaceutici. Nel caso  di  radionuclidi  la  radioattivita'  va
espressa in Becquerel ad una determinata data e, se del caso, ora con
riferimento al fuso orario. Va indicato il tipo di radiazione. 
    h) Le specifiche del prodotto finito comprendono,  nel  caso  dei
kit, prove di efficienza del prodotto dopo la  radio-marcatura.  Tali
prove   devono   comprendere   adeguati   controlli   della   purezza
radiochimica   e   radio-nuclidica   del   composto   sottoposto    a
radio-marcatura. Occorre identificare  e  dosare  tutti  i  materiali
necessari alla radio-marcatura. 
    i) Vanno fornite informazioni sulla stabilita' dei generatori  di
radionuclidi, dei kit di radionuclidi e dei  prodotti  radio-marcati.
Va documentata  la  stabilita'  durante  l'uso  dei  radiofarmaci  in
flaconi multidosi. 
  Modulo 4 
  E' noto che la tossicita' puo' essere associata ad una  determinata
dose di radiazioni. Nella  diagnosi  si  tratta  di  una  conseguenza
dell'utilizzazione dei radiofarmaci; nella terapia si  tratta  invece
di  una  proprieta'  ricercata.  La  valutazione  della  sicurezza  e
dell'efficacia dei radiofarmaci deve  pertanto  riguardare  le  norme
concernenti il medicinale e gli aspetti dosimetrici della radiazione. 
Occorre documentare l'esposizione alle radiazioni di  organi/tessuti.
Le stime della dose di radiazione assorbita devono  essere  calcolate
secondo un sistema specifico, internazionalmente riconosciuto per una
determinata via di somministrazione. 
  Modulo 5 
  Se possibile, occorre fornire  i  risultati  delle  sperimentazioni
cliniche, che altrimenti devono essere  giustificate  nelle  rassegne
relative alla parte clinica. 
2.2. Precursori radiofarmaceutici a scopo di radio-marcatura 
  Nel caso specifico di  un  precursore  radiofarmaceutico  destinato
esclusivamente  a  scopi  di   radio-marcatura,   si   deve   tendere
essenzialmente a presentare informazioni sulle possibili  conseguenze
della scarsa efficienza della radio-marcatura o  della  dissociazione
in vivo del coniugato radio-marcato, cioe' sui problemi degli effetti
prodotti sul paziente da radionuclidi liberi. E'  inoltre  necessario
presentare   le   pertinenti   informazioni   relative   ai    rischi
professionali, cioe'  l'esposizione  alle  radiazioni  del  personale
ospedaliero e dell'ambiente. 
  Occorre, se applicabile, fornire le seguenti informazioni: 
  Modulo 3 
  Le disposizioni del modulo 3 - definite alle precedenti lettere  da
a) a i)  -  si  applicano,  se  applicabile,  alla  registrazione  di
precursori radiofarmaceutici. 
  Modulo 4 
  Quanto  alla  tossicita'   per   somministrazione   unica   o   per
somministrazioni ripetute, salvo giustificati motivi,  devono  essere
presentati i  risultati  degli  studi  eseguiti  in  conformita'  dei
principi delle buone prassi di  laboratorio  di  cui  alla  direttiva
87/18/CEE  del  Consiglio   concernente   il   ravvicinamento   delle
disposizioni legislative, regolamentari  ed  amministrative  relative
all'applicazione dei principi di buone prassi  di  laboratorio  e  al
controllo  della  loro  applicazione  per  le  prove  sulle  sostanze
chimiche, e al  decreto  legislativo  27  gennaio  1992,  n.  120,  e
successive integrazioni (direttiva 2004/9/CE del Parlamento europeo e
del Consiglio). 
  In questo caso specifico non  sono  ritenuti  utili  gli  studi  di
mutagenicita' sul  radionuclide.  Vanno  presentate  le  informazioni
concernenti la tossicita' chimica e la  disposizione  del  pertinente
nuclide «freddo». 
  Modulo 5 
  Le informazioni cliniche derivanti da  studi  clinici  relativi  al
precursore  stesso  non  sono  considerate  significative  nel   caso
specifico di un precursore radiofarmaceutico destinato esclusivamente
a scopi di radio-marcatura. 
  Vanno tuttavia presentate  eventuali  informazioni  che  dimostrino
l'utilita' clinica dei precursori radiofarmaceutici se collegati alle
pertinenti molecole portanti. 
3. Medicinali omeopatici 
  La    presente    sezione    contiene    specifiche    disposizioni
sull'applicazione dei moduli 3 e 4 ai medicinali  omeopatici  di  cui
all'articolo 1, comma 1, lettera d) del presente decreto (articolo 1,
n. 5 della direttiva 2001/83/CE). 
  Modulo 3 
  Le disposizioni del modulo 3 si applicano ai  documenti  presentati
ai sensi dell'articolo 17 del presente  decreto  (articolo  15  della
direttiva 2001/83/CE) nella registrazione semplificata di  medicinali
omeopatici di cui all'articolo 16 del presente decreto (articolo  14,
paragrafo  1  della  direttiva  2001/83/CE),  nonche'  ai   documenti
relativi  all'autorizzazione  di  medicinali  omeopatici  diversi  da
quelli di cui all'articolo 18  del  presente  decreto  (articolo  16,
paragrafo 1 direttiva 2001/83/CE) con le seguenti modifiche. 
    a) Terminologia. 
  Il nome latino del materiale di partenza omeopatico  riportato  nel
dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio deve
essere conforme al titolo latino della farmacopea europea o,  in  sua
assenza, di una farmacopea ufficiale di uno  Stato  membro.  Indicare
eventualmente il/i  nome/i  tradizionale/i  utilizzato/i  in  ciascun
Stato membro. 
    b) Controllo delle materie prime. 
  Le informazioni e i documenti sulle materie prime - cioe' su  tutto
cio'  che  viene  utilizzato  comprese  i  materiali   sussidiari   e
intermedi, fino alla diluizione finale da incorporare nel  medicinale
finito - allegati  alla  domanda  devono  essere  integrati  da  dati
complementari sul materiale di partenza. 
  I requisiti generali di qualita' si applicano a  tutte  le  materie
prime e ai materiali sussidiari, nonche'  alle  fasi  intermedie  del
processo di fabbricazione, fino alla diluizione finale da incorporare
nel medicinali  finito.  Se  possibile,  va  effettuato  un  test  in
presenza di componenti tossiche e se l'elevato  grado  di  diluizione
impedisce di controllare la qualita' nella diluizione  finale.  Vanno
esaurientemente   descritte   tutte   le   fasi   del   processo   di
fabbricazione, dalle materie prime fino  alla  diluizione  finale  da
incorporare nel medicinale finito. 
  Se sono necessarie diluizioni, occorre eseguirle  conformemente  ai
metodi  di  fabbricazione  omeopatici  contenute   nella   pertinente
monografia della  farmacopea  europea,  o  in  sua  assenza,  in  una
farmacopea ufficiale di uno Stato membro. 
    c) Controlli del medicinale finito. 
  I medicinali omeopatici finiti devono essere conformi ai  requisiti
generali di qualita'. Eventuali eccezioni vanno debitamente  motivate
dal richiedente. 
  Vanno identificate e testate tutte le componenti tossicologicamente
rilevanti.  Se  si  dimostra  l'impossibilita'  di  identificare  e/o
testare tutti i componenti tossicologicamente rilevanti, ad esempio a
causa della loro diluizione nel medicinale finito, occorre dimostrare
la  qualita'  mediante  una  convalida  completa  del   processo   di
fabbricazione e di diluizione. 
    d) Prove di stabilita'. 
  Occorre dimostrare la stabilita' del medicinale finito. I  dati  di
stabilita'  dei  materiali  di  partenza  omeopatici  sono  di  norma
trasmissibili  alle  diluizioni/triturazioni  da  essi  ottenute.  Se
l'identificazione  e  il  dosaggio  della  sostanza  attiva  non   e'
possibile a causa del grado di diluizione, si possono usare i dati di
stabilita' della forma farmaceutica. 
  Modulo 4 
  Le disposizioni  del  modulo  4  si  applicano  alla  registrazione
semplificata dei medicinali omeopatici di  cui  all'articolo  16  del
presente  decreto  (articolo  14,   paragrafo   1   della   direttiva
2001/83/CE) con le seguenti precisazioni. 
  Ogni informazione mancante va giustificata: p. es. occorre spiegare
perche' si accetta la dimostrazione  di  un  livello  accettabile  di
sicurezza anche in assenza di alcuni studi. 
4. Medicinali a base di erbe 
  Nel caso di domande  per  i  medicinali  a  base  di  erbe  occorre
presentare un dossier completo, nel quale devono  essere  incluse  le
seguenti precisazioni. 
  Modulo 3 
  Le disposizioni  del  modulo  3,  compresa  la  rispondenza  alla/e
monografia/e della Farmacopea  europea  e/o  nazionale  si  applicano
all'autorizzazione dei medicinali a base di erbe. Occorre tener conto
dello stato delle  conoscenze  scientifiche  al  momento  in  cui  la
domanda viene presentata. 
  Vanno considerati i seguenti aspetti caratteristici dei  medicinali
a base di erbe: 
    (1) Sostanze e preparati a base di erbe 
  Ai fini del presente allegato, i termini «sostanze  e  preparati  a
base di erbe» sono equivalenti ai termini «farmaci a  base  di  erbe»
definiti nella farmacopea europea. 
  Quanto alla nomenclatura della sostanza a  base  di  erbe,  occorre
fornire il nome scientifico binomiale della pianta  (genere,  specie,
varieta' e autore), il chemotipo (se  applicabile),  le  parti  della
pianta, la definizione della sostanza a base di erbe, gli altri  nomi
(sinonimi riportati nelle farmacopee) e il codice di laboratorio. 
  Quanto alla nomenclatura del preparato  a  base  di  erbe,  occorre
fornire il nome scientifico binomiale della pianta  (genere,  specie,
varieta' e autore), il chemotipo (se  applicabile),  le  parti  della
pianta, la definizione del preparato a base  di  erbe,  la  quota  di
sostanza a base di erbe nel preparato, il/i solvente/i di estrazione,
gli altri nomi (sinonimi riportati in altre farmacopee) e  il  codice
di laboratorio. 
  Per documentare la sezione  sulla  struttura  della/e  sostanze  od
eventualmente  del/i  preparato/i  erbaceo/i,  occorre  fornire,  ove
applicabile, la forma  fisica,  la  descrizione  dei  componenti  con
riconosciute  proprieta'  terapeutiche  o  dei   marcatori   (formula
molecolare, massa molecolare relativa, formula di struttura, compresa
la stereochimica relativa e assoluta,  la  formula  molecolare  e  la
massa molecolare relativa), nonche' di altro/i componente/i. 
  Per documentare la sezione sul fabbricante della sostanza a base di
erbe, occorre fornire nome, indirizzo e  responsabilita'  di  ciascun
fornitore, appaltatori compresi, nonche' tutti i siti di produzione o
impianti   di    cui    si    propone    la    partecipazione    alla
fabbricazione/raccolta e alle prove della sostanza a  base  di  erbe,
ove opportuno. 
  Per documentare la sezione sul fabbricante del preparato a base  di
erbe, occorre fornire nome, indirizzo e  responsabilita'  di  ciascun
fabbricante, appaltatori compresi, nonche' tutti i siti di produzione
o impianti di cui si propone la partecipazione alla  fabbricazione  e
alle prove del preparato a base di erbe, ove opportuno. 
  Quanto  alla  descrizione  del  processo  di  fabbricazione   della
sostanza a base di erbe e dei  controlli  cui  e'  soggetto,  occorre
fornire informazioni che presentino in modo adeguato la produzione  e
la raccolta della pianta, compresi il luogo  d'origine  della  pianta
medicinale e le condizioni di coltivazione, raccolta, essiccazione  e
conservazione. 
  Quanto alla descrizione del processo di fabbricazione del preparato
a base di erbe e dei  controlli  cui  e'  soggetto,  occorre  fornire
informazioni  che  presentino  in  modo  adeguato  il   processo   di
fabbricazione del preparato a base di erbe,  inclusa  la  descrizione
della  lavorazione,  dei  solventi  e   reagenti,   delle   fasi   di
purificazione e della standardizzazione. 
  Quanto allo sviluppo del processo di fabbricazione,  ove  possibile
occorre fornire un breve riassunto dello sviluppo della/e  sostanza/e
e del/i preparato/i a base  di  erbe,  tenendo  conto  delle  vie  di
somministrazione e d'uso proposti. Se del caso,  vengono  discussi  i
risultati del  confronto  tra  la  composizione  fitochimica  della/e
sostanza/e ed eventualmente del/i preparato/i a base  di  erbe  usati
nei dati bibliografici di supporto, e la sostanza/e ed  eventualmente
il/i preparato/i a base di erbe contenuti  come  sostanza/e  attiva/e
nel medicinale a base di erbe oggetto della domanda. 
  Quanto alla spiegazione della struttura e di altri caratteri  della
sostanza a  base  di  erbe,  occorre  presentare  informazioni  sulla
caratterizzazione botanica, macroscopica, microscopica e  fitochimica
e sull'attivita' biologica, ove necessario. 
  Quanto alla spiegazione della struttura e di  altri  caratteri  del
preparato a base  di  erbe,  occorre  presentare  informazioni  sulla
caratterizzazione    fitochimica    e     fisico-chimica,     nonche'
sull'attivita' biologica, ove necessario. 
  Devono essere  fornite  le  specificazioni  della/e  sostanza/e  ed
eventualmente del/i preparato/i a base di erbe. 
  Devono essere presentate le procedure analitiche utilizzate per  le
prove sulla/e sostanza/e ed eventualmente sul/i preparato/i a base di
erbe. 
  Quanto  alla  convalida   delle   procedure   analitiche,   occorre
presentare informazioni sulla convalida analitica,  compresi  i  dati
sperimentali relativi alle procedure  analitiche  utilizzate  per  le
prove sulla/e sostanza/e ed eventualmente sul/i preparato/i a base di
erbe. 
  Quanto alle analisi dei lotti, occorre fornire una descrizione  dei
lotti e dei risultati delle analisi dei lotti per la/e sostanza/e  ed
eventualmente il/i preparato/i a base di erbe, inclusi quelle per  le
sostanze della farmacopea. 
  Occorre fornire, se applicabile, la  motivazione  delle  specifiche
della/e sostanza/e ed eventualmente del/i preparato/i a base di erbe. 
  Occorre fornire, se applicabile, informazioni sulle norme o materie
di  riferimento  utilizzate  per  le  prove  sulla/e  sostanza/e   ed
eventualmente il/i preparato/i a base di erbe. 
  Se la sostanza o il medicinale a base di erbe  e'  oggetto  di  una
monografia  della  Farmacopea,  il  richiedente  puo'  domandare   un
certificato di idoneita' rilasciato dalla Direzione  europea  per  la
qualita' dei medicinali. 
    (2) Medicinali a base di erbe 
  Quanto allo sviluppo della formula,  occorre  presentare  un  breve
riassunto che descriva lo sviluppo del medicinale  a  base  di  erbe,
tenendo conto delle vie di somministrazione e d'uso proposti. Se  del
caso, vengono discussi i risultati del confronto tra la  composizione
fitochimica dei prodotti usati nei dati bibliografici di supporto,  e
il medicinale a base di erbe oggetto della domanda. 
5. Medicinali orfani 
    - Ad un medicinale  orfano  ai  sensi  del  regolamento  (CE)  n.
141/2000, e' possibile applicare le disposizioni generali di cui alla
parte  II,  modulo  6  (circostanze  eccezionali).   Il   richiedente
spieghera' poi nei riassunti clinici e non le ragioni per cui non  e'
possibile fornire informazioni complete e spieghera' l'equilibrio tra
rischi e vantaggi del medicinale orfano interessato. 
    -  Se  il  richiedente  di  un'autorizzazione  all'immissione  in
commercio per un medicinale orfano si appella  ai  requisiti  di  cui
all'articolo 11 del presente decreto (articolo 10-bis della direttiva
2001/83/CE come modificata dalla direttiva 2004/27) e alla parte  II,
paragrafo 1 del presente allegato (impiego  medico  ben  noto)  l'uso
sistematico e documentato della sostanza interessata puo' riferirsi -
a titolo derogatorio - all'uso di tale sostanza ai  sensi  di  quanto
disposto dall'articolo 5, comma 1 del presente decreto  (articolo  5,
paragrafo  1  della  direttiva  2001/83/CE  come   modificata   dalla
direttiva 2004/27/CE). 
 
((Parte IV 
 
                   MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE 
 
1. INTRODUZIONE 
  Le  domande  di  autorizzazione  all'immissione  in  commercio  dei
medicinali per terapie avanzate, di  cui  all'art.  2,  paragrafo  1,
lettera a), del regolamento (CE) n. 1394/2007,  devono  attenersi  ai
requisiti di formato (moduli 1, 2, 3, 4 e 5) contenuti nella parte  I
del presente allegato. 
  Si applicano i requisiti tecnici relativi ai moduli 3, 4 e 5 per  i
medicinali di origine biologica, descritti nella parte I del presente
allegato. I requisiti specifici per i medicinali per terapie avanzate
di cui alle sezioni 3, 4 e  5  della  presente  parte  illustrano  le
modalita'  di  applicazione  dei  requisiti  della  parte  I  a  tali
medicinali. Inoltre, se del caso e considerando le  specificita'  dei
medicinali  per  terapie  avanzate,  si  sono  introdotti   requisiti
supplementari. Data la natura specifica dei  medicinali  per  terapie
avanzate, puo' essere applicato un approccio basato sul  rischio  per
determinare il volume dei dati sulla qualita' e dei dati non  clinici
e clinici da includere nella domanda di autorizzazione all'immissione
in commercio, conformemente agli  orientamenti  scientifici  relativi
alla qualita', alla sicurezza e all'efficacia dei medicinali  di  cui
al punto 4 dell'introduzione  dal  titolo  "Introduzione  e  principi
generali". L'analisi dei rischi puo' riguardare l'intero sviluppo.  I
fattori  di  rischio  che  possono  essere  considerati  comprendono:
l'origine delle cellule  (autologhe,  allogeniche,  xenogeniche),  la
capacita' di proliferare e/o differenziarsi e  indurre  una  risposta
immunitaria, il livello di manipolazione cellulare,  la  combinazione
delle cellule con molecole  bioattive  o  materiali  strutturali,  la
natura dei medicinali di terapia genica, la capacita' di replicazione
dei virus o microrganismi per uso in vivo, il livello di integrazione
delle  sequenze  di  acidi  nucleici  o  dei  geni  nel  genoma,   la
funzionalita' a lungo termine,  il  rischio  di  oncogenicita'  e  le
modalita' di somministrazione  o  uso.  Nell'analisi  dei  rischi  e'
possibile considerare anche, ove pertinenti e disponibili, i dati non
clinici e clinici e l'esperienza con altri medicinali  correlati  per
terapie avanzate. Qualsiasi scostamento dai  requisiti  del  presente
allegato deve essere scientificamente giustificato nel modulo  2  del
dossier  di  domanda.  L'analisi  dei  rischi  sopra  descritta,  ove
applicata, deve inoltre essere inclusa e descritta nel modulo  2.  In
tal caso, vanno esaminate  la  metodologia  seguita,  la  natura  dei
rischi identificati  e  le  implicazioni  dell'approccio  basato  sul
rischio  per  il  programma  di  sviluppo  e   valutazione;   occorre
descrivere anche qualsiasi scostamento  dai  requisiti  del  presente
allegato derivante dall'analisi dei rischi. 
2. DEFINIZIONI 
  Ai fini del presente allegato, oltre alle  definizioni  di  cui  al
regolamento (CE) n. 1394/2007, si applicano  le  definizioni  di  cui
alle sezioni 2.1 e 2.2. 
  2.1. Medicinale di terapia genica 
  Per medicinale di  terapia  genica  si  intende  un  medicinale  di
origine biologica con le seguenti caratteristiche: 
    a) contiene una sostanza  attiva  che  contiene  a  sua  volta  o
consiste di un acido nucleico ricombinante usato sugli esseri umani o
ad essi somministrato al  fine  di  regolare,  riparare,  sostituire,
aggiungere o eliminare una sequenza genetica; 
    b) il suo effetto  terapeutico,  profilattico  o  diagnostico  e'
direttamente collegato alla sequenza di acido  nucleico  ricombinante
in esso contenuta o al prodotto  dell'espressione  genetica  di  tale
sequenza. 
  I medicinali di terapia genica non comprendono i vaccini contro  le
malattie infettive. 
  2.2. Medicinale di terapia cellulare somatica 
  Per  medicinale  di  terapia  cellulare  somatica  si  intende   un
medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche: 
    a) contiene o consiste  di  cellule  o  tessuti  che  sono  stati
sottoposti  a  una  rilevante  manipolazione  cosi'  da  alterare  le
caratteristiche biologiche, le funzioni fisiologiche o le  proprieta'
strutturali in riferimento all'uso clinico proposto, oppure  contiene
o consiste di cellule o tessuti che non sono destinati a essere usati
per le stesse funzioni essenziali nel ricevente e nel donatore; 
    b) e' presentato come atto a trattare, prevenire o  diagnosticare
una  malattia  mediante  l'azione   farmacologica,   immunologica   o
metabolica delle sue cellule o dei  suoi  tessuti,  oppure  e'  usato
sugli esseri umani o e' loro somministrato a tal fine. 
    Ai  fini  della  lettera  a),  le   manipolazioni   elencate   in
particolare nell'allegato I del regolamento  (CE)  n.  1394/2007  non
sono da considerare manipolazioni rilevanti. 
3. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 3 
  3.1.  Requisiti  specifici  per  tutti  i  medicinali  per  terapie
avanzate 
  E' necessario fornire una descrizione del sistema di tracciabilita'
che il titolare  di  un'autorizzazione  all'immissione  in  commercio
intende istituire e mantenere al fine di garantire la  tracciabilita'
del singolo prodotto, delle materie prime e dei materiali di partenza
in esso contenuti, incluse tutte le sostanze che entrano in  contatto
con le cellule o i tessuti, attraverso le fasi di approvvigionamento,
fabbricazione,  imballaggio,  conservazione,  trasporto,  fino   alla
consegna all'ospedale, all'istituto o all'ambulatorio privato in  cui
il prodotto e' utilizzato. 
  Il  sistema  di  tracciabilita'   deve   essere   complementare   e
compatibile con le prescrizioni di cui alla direttiva 2004/23/CE  del
Parlamento europeo e del Consiglio, relativamente a cellule e tessuti
umani diversi dalle cellule ematiche, e  alla  direttiva  2002/98/CE,
relativamente alle cellule ematiche di origine umana. 
  3.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica 
  3.2.1. Introduzione: prodotto finito,  sostanza  attiva  e  materie
prime 
  3.2.1.1.  Medicinale  di  terapia  genica  contenente  una  o  piu'
sequenze di acido nucleico ricombinante oppure uno  o  piu'  virus  o
microrganismi geneticamente modificati 
  Il medicinale finito consiste di  una  o  piu'  sequenze  di  acido
nucleico oppure di uno o piu'  virus  o  microrganismi  geneticamente
modificati formulati nel loro  contenitore  primario  definitivo  per
l'uso medico previsto. Il medicinale finito puo' essere combinato con
un dispositivo  medico  o  con  un  dispositivo  medico  impiantabile
attivo. 
  La sostanza attiva  consiste  di  una  o  piu'  sequenze  di  acido
nucleico oppure di uno o piu'  virus  o  microrganismi  geneticamente
modificati. 
  3.2.1.2.  Medicinale   di   terapia   genica   contenente   cellule
geneticamente modificate 
  Il medicinale finito consiste di cellule  geneticamente  modificate
formulate  nel  contenitore  primario  definitivo  per  l'uso  medico
previsto.  Il  medicinale  finito  puo'  essere  combinato   con   un
dispositivo medico o con un dispositivo medico impiantabile attivo. 
  La sostanza attiva consiste di cellule geneticamente modificate  da
uno dei prodotti precedentemente descritti alla sezione 3.2.1.1. 
  3.2.1.3. Nel caso di prodotti che consistono  di  virus  o  vettori
virali, le materie  prime  devono  essere  i  componenti  da  cui  e'
ottenuto il vettore virale, cioe' il virus  primario/la  semenza  del
vettore virale o i plasmidi usati per la transfezione  delle  cellule
di packaging, e la banca cellulare primaria (master cell bank)  della
linea cellulare di packaging. 
  3.2.1.4. Nel caso di prodotti che consistono di  plasmidi,  vettori
non virali e microrganismi geneticamente modificati diversi dai virus
o dai vettori virali, le materie prime  devono  essere  i  componenti
usati per generare la cellula produttrice (il  plasmide),  i  batteri
ospite  e  la  banca  cellulare  primaria  delle  cellule  microbiche
ricombinanti. 
  3.2.1.5. Nel caso di cellule geneticamente modificate,  le  materie
prime devono essere  i  componenti  usati  per  ottenere  le  cellule
geneticamente modificate, cioe' le materie prime  per  la  produzione
del vettore, il vettore e le cellule  animali  o  umane.  I  principi
delle buone prassi di fabbricazione si applicano dal sistema di banca
cellulare usato per produrre il vettore in poi. 
  3.2.2. Requisiti specifici 
  Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte  I
del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti. 
    a) Occorre presentare informazioni concernenti tutte  le  materie
prime usate per la fabbricazione della sostanza  attiva,  compresi  i
prodotti necessari alla modificazione genetica delle cellule umane  o
animali nonche', se del caso, alla successiva coltura e conservazione
delle cellule geneticamente modificate, prendendo  in  considerazione
la possibile assenza di fasi di purificazione. 
    b) Per i prodotti contenenti  un  microrganismo  o  un  virus  e'
necessario  fornire  dati  relativi  alla   modificazione   genetica,
all'analisi  di  sequenza,  all'attenuazione  della   virulenza,   al
tropismo per tipi specifici di cellule e tessuti, alla dipendenza del
microrganismo o del virus dal ciclo cellulare, alla  patogenicita'  e
alle caratteristiche del ceppo parentale. 
    c) Nelle  sezioni  pertinenti  del  dossier  vanno  descritte  le
impurita' relative al processo e  quelle  relative  al  prodotto,  in
particolare i contaminanti  virali  competenti  per  la  replicazione
(Replication Competent Virus) se il vettore e' destinato a essere non
competente per la replicazione. 
    d) Si deve assicurare la quantificazione delle  differenti  forme
di plasmidi durante tutta la durata di validita' del prodotto. 
    e) Per le cellule geneticamente  modificate,  occorre  effettuare
prove per verificare le caratteristiche delle cellule precedentemente
e successivamente alla modificazione genetica nonche'  prima  e  dopo
ogni successiva procedura di congelamento o conservazione. 
  Per  le  cellule  geneticamente  modificate,  oltre  ai   requisiti
specifici  per  i  medicinali  di  terapia  genica,  si  applicano  i
requisiti qualitativi per i medicinali di terapia cellulare  somatica
e i prodotti di ingegneria tessutale (cfr. sezione 3.3). 
  3.3. Requisiti specifici per  i  medicinali  di  terapia  cellulare
somatica e i prodotti di ingegneria tessutale 
  3.3.1. Introduzione: prodotto finito,  sostanza  attiva  e  materie
prime 
  Il medicinale finito consiste della sostanza attiva  formulata  nel
suo contenitore primario  per  l'uso  medico  previsto  e  nella  sua
combinazione finale per i medicinali per terapie avanzate combinate. 
  La sostanza attiva e' composta  di  cellule  e/o  tessuti  prodotti
dall'ingegneria cellulare o tessutale. 
  Sostanze supplementari (ad esempio supporti, matrici,  dispositivi,
biomateriali, biomolecole e/o  altri  componenti)  combinate  con  le
cellule manipolate di cui formano  parte  integrante  si  considerano
materie prime, anche se non di origine biologica. 
  I materiali usati nella fabbricazione  della  sostanza  attiva  (ad
esempio terreni di coltura, fattori  di  crescita)  non  destinati  a
costituire parte della medesima sono considerati materie prime. 
  3.3.2. Requisiti specifici 
  Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte  I
del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti. 
  3.3.2.1. Materie prime 
    a) Vanno fornite informazioni sintetiche relative alla donazione,
all'approvvigionamento e al controllo, conformemente  alla  direttiva
2004/23/CE, delle cellule e dei tessuti umani impiegati come  materie
prime. Nel caso dell'impiego di tessuti o cellule malati (ad  esempio
tessuti tumorali) come materie prime, ne va giustificato l'uso. 
    b) Se si riuniscono popolazioni di cellule  allogeniche,  occorre
descrivere le strategie di pooling  e  le  misure  per  garantire  la
tracciabilita'. 
    c) La potenziale variabilita' introdotta tramite le cellule  e  i
tessuti umani o animali va esaminata nel quadro della  convalida  del
processo di fabbricazione,  della  caratterizzazione  della  sostanza
attiva e del prodotto  finito,  dello  sviluppo  dei  dosaggi,  della
definizione delle specifiche e della stabilita'. 
    d)  Per  i   prodotti   cellulari   xenogenici,   vanno   fornite
informazioni  sull'origine  degli  animali   (tra   cui   provenienza
geografica, tipo di allevamento ed eta'), sui  criteri  specifici  di
accettabilita',  sulle  misure  atte  a  prevenire  e  monitorare  le
infezioni negli animali fonte/donatori, sulle  prove  condotte  sugli
animali per verificare la presenza di agenti  infettivi,  compresi  i
microrganismi e i virus trasmessi  verticalmente,  nonche'  le  prove
dell'adeguatezza delle strutture riservate agli animali. 
    e) Per i prodotti cellulari  derivati  da  animali  geneticamente
modificati,  vanno  descritte  le  specifiche  caratteristiche  delle
cellule  relative  alla  modificazione  genetica.  Va   fornita   una
descrizione   dettagliata   del   metodo   di    creazione    e    di
caratterizzazione dell'animale transgenico. 
    f) Per la modificazione genetica delle cellule,  si  applicano  i
requisiti tecnici di cui alla sezione 3.2. 
    g) Occorre descrivere e giustificare il  protocollo  delle  prove
effettuate su ogni altra sostanza supplementare  (supporti,  matrici,
dispositivi, biomateriali, biomolecole o altri componenti) che  viene
associata  a  cellule  prodotte  dall'ingegneria  cellulare  di   cui
costituisce parte integrante. 
    h) Per  supporti,  matrici  e  dispositivi  che  rientrano  nella
definizione  di  dispositivo   medico   o   di   dispositivo   medico
impiantabile attivo,  vanno  fornite  le  informazioni  di  cui  alla
sezione 3.4 per la valutazione del medicinale  per  terapie  avanzate
combinate. 
  3.3.2.2. Processo di fabbricazione 
    a) Il processo  di  fabbricazione  deve  essere  convalidato  per
garantire la corrispondenza dei lotti e  dei  processi,  l'integrita'
funzionale delle cellule durante la  fabbricazione  e  il  trasporto,
fino al momento dell'applicazione o della  somministrazione,  nonche'
il corretto stato di differenziazione. 
    b) Se la coltura delle cellule avviene direttamente in o  su  una
matrice, un supporto o un  dispositivo,  vanno  fornite  informazioni
sulla convalida del processo di coltura cellulare per quanto concerne
la crescita cellulare, la funzione e l'integrita' dell'associazione. 
  3.3.2.3. Strategia di controllo e caratterizzazione 
    a)   Vanno   comunicate    le    informazioni    relative    alla
caratterizzazione  della  popolazione  cellulare  o   della   miscela
cellulare in termini di identita', purezza (ad esempio la presenza di
agenti microbici  avventizi  e  contaminanti  cellulari),  vitalita',
potenza,  cariologia,  tumorigenicita'  e   adeguatezza   per   l'uso
medicinale previsto. Occorre dimostrare la stabilita' genetica  delle
cellule. 
    b) Si  forniscono  informazioni  qualitative  e,  ove  possibile,
quantitative relative alle impurita' legate al prodotto e al processo
nonche' relative a qualsiasi  materiale  in  grado  di  dar  luogo  a
prodotti di degradazione durante la fase di produzione. Il livello di
impurita' determinato va giustificato. 
    c) Se determinate prove ai fini del rilascio non  possono  essere
effettuate sulla sostanza attiva o sul prodotto  finito  ma  soltanto
sugli  intermedi  principali  e/o  come   controlli   in   corso   di
fabbricazione, vanno indicate le relative giustificazioni. 
    d) Se sono presenti molecole biologicamente attive (quali fattori
di crescita, citochine) come componenti del prodotto cellulare, vanno
caratterizzati l'impatto e l'interazione che  esse  hanno  con  altri
componenti della sostanza attiva. 
    e) Se una  struttura  tridimensionale  e'  parte  della  funzione
prevista, lo stato di differenziazione, l'organizzazione  strutturale
e funzionale delle cellule e, se del caso, la matrice  extracellulare
generata  rientrano  nella   caratterizzazione   di   tali   prodotti
cellulari.  Ove  necessario,  studi   non   clinici   completano   la
caratterizzazione fisico-chimica. 
  3.3.2.4. Eccipienti 
  Per gli eccipienti impiegati nei medicinali a  base  di  cellule  o
tessuti (ad esempio  i  componenti  del  terreno  di  trasporto),  si
applicano i requisiti per i nuovi eccipienti di cui alla parte I  del
presente allegato,  a  meno  che  non  esistano  dati  relativi  alle
interazioni tra le cellule o i tessuti e gli eccipienti. 
  3.3.2.5. Studi di sviluppo del prodotto 
  La  descrizione  del  programma  di  sviluppo  del  prodotto   deve
comprendere la scelta dei materiali e dei processi.  In  particolare,
va  analizzata  l'integrita'  della   popolazione   cellulare   nella
formulazione finale. 
  3.3.2.6. Materiali di riferimento 
  Uno standard di riferimento, attinente e specifico per la  sostanza
attiva e/o il prodotto finito, va documentato e caratterizzato. 
  3.4. Prescrizioni specifiche per i medicinali per terapie  avanzate
contenenti dispositivi 
  3.4.1.  Medicinali  per  terapie  avanzate  contenenti  dispositivi
medici, biomateriali, supporti  o  matrici  di  cui  all'art.  7  del
regolamento (CE) n. 1394/2007 
  Va  fornita  una  descrizione  delle  caratteristiche   fisiche   e
dell'azione esplicata dal prodotto e una descrizione  dei  metodi  di
progettazione del prodotto. 
  Vanno descritte l'interazione e la compatibilita' tra geni, cellule
e/o tessuti e i componenti strutturali. 
  3.4.2. Medicinali per terapie avanzate combinate di cui all'art. 2,
paragrafo 1, lettera d), del regolamento (CE) n. 1394/2007 
  Per la parte cellulare  o  tessutale  del  medicinale  per  terapie
avanzate combinate si applicano i requisiti specifici previsti per  i
medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti  di  ingegneria
tessutale di cui alla sezione 3.3; in caso di  cellule  geneticamente
modificate  si  applicano  i  requisiti  specifici  previsti  per   i
medicinali di terapia genica di cui alla sezione 3.2. 
  Il dispositivo medico o il dispositivo medico  impiantabile  attivo
puo'  costituire  parte  integrante  della  sostanza  attiva.  Se  il
dispositivo medico o il dispositivo  medico  impiantabile  attivo  e'
associato   alle   cellule   al    momento    della    fabbricazione,
dell'applicazione o della somministrazione del prodotto finito,  esso
si considera parte integrante del prodotto finito. 
  Vanno fornite informazioni relative  al  dispositivo  medico  o  al
dispositivo medico impiantabile attivo (il  quale  costituisce  parte
integrante della sostanza attiva o del prodotto finito) pertinenti ai
fini della valutazione del medicinale per terapie avanzate combinate.
Tali informazioni comprendono quanto segue: 
    a) informazioni  sulla  scelta  e  sulla  funzione  prevista  del
dispositivo medico o del dispositivo medico impiantabile nonche'  una
dimostrazione  della  compatibilita'  del   dispositivo   con   altri
componenti del prodotto; 
    b) prove della conformita' della parte costituita dal dispositivo
medico ai requisiti essenziali di cui all'allegato I della  direttiva
93/42/CEE del Consiglio oppure prove della  conformita'  della  parte
costituita dal dispositivo medico impiantabile  attivo  ai  requisiti
essenziali di cui  all'allegato  1  della  direttiva  90/385/CEE  del
Consiglio; 
    c) se del caso, prove della conformita' del dispositivo medico  o
del dispositivo medico impiantabile ai requisiti relativi all'EST/ESB
di cui alla direttiva 2003/32/CE della Commissione; 
    d) se disponibili, i risultati  di  qualsiasi  valutazione  della
parte costituita dal dispositivo  medico  o  dal  dispositivo  medico
impiantabile   attivo   effettuata   da   un   organismo   notificato
conformemente alla direttiva 93/42/CEE o alla direttiva 90/385/CEE. 
  L'organismo notificato che ha effettuato la valutazione di cui alla
lettera  d)   della   presente   sezione   presenta,   su   richiesta
dell'autorita' competente che  valuta  la  domanda,  le  informazioni
relative ai risultati  della  valutazione  a  norma  della  direttiva
93/42/CEE o della direttiva 90/385/CEE. Con  cio'  si  intendono  tra
l'altro le informazioni e i  documenti  contenuti  nella  domanda  di
valutazione della conformita' in  questione,  se  necessari  ai  fini
della valutazione complessiva del  medicinale  per  terapie  avanzate
combinate. 
4. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 4 
  4.1.  Requisiti  specifici  per  tutti  i  medicinali  per  terapie
avanzate 
  I requisiti di cui alla parte I, modulo  4  del  presente  allegato
relativi alle prove farmacologiche e  tossicologiche  dei  medicinali
possono non  essere  sempre  appropriati  a  causa  delle  proprieta'
strutturali e biologiche uniche e diverse dei medicinali per  terapie
avanzate. I requisiti tecnici di cui alle  sezioni  4.1,  4.2  e  4.3
indicano le modalita' di applicazione dei requisiti di cui alla parte
I del presente allegato ai medicinali per terapie  avanzate.  Se  del
caso e  considerando  le  specificita'  dei  medicinali  per  terapie
avanzate, si sono introdotti requisiti supplementari. 
  La motivazione dello sviluppo non clinico e i criteri applicati per
la scelta delle specie e dei modelli pertinenti (in vitro o in  vivo)
vanno presentati e giustificati nella rassegna non clinica. I modelli
animali  scelti   possono   comprendere   animali   immunodeficienti,
knockout,  umanizzati  o  transgenici.  Va  preso  in  considerazione
l'impiego di modelli omologhi (ad esempio cellule di topo  analizzate
nello stesso) o modelli che mimano una malattia, in  particolare  per
gli studi di immunogenicita' e immunotossicita'. 
  Oltre all'ottemperanza ai requisiti di  cui  alla  parte  I,  vanno
garantiti la sicurezza, l'idoneita' e la biocompatibilita' di tutti i
componenti strutturali (quali matrici, supporti e dispositivi)  e  di
ogni sostanza supplementare (quali prodotti  cellulari,  biomolecole,
biomateriali e sostanze chimiche) presenti nel  prodotto  finito.  Si
devono tenere  in  considerazione  le  relative  proprieta'  fisiche,
meccaniche, chimiche e biologiche. 
  4.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica 
  Al fine di definire le dimensioni e la tipologia  degli  studi  non
clinici necessari a determinare il livello appropriato dei dati sulla
sicurezza non clinica, si deve tenere conto della progettazione e del
tipo di medicinale di terapia genica. 
  4.2.1. Farmacologia 
    a) Vanno condotti studi in vitro o in vivo delle azioni  connesse
all'uso terapeutico proposto (studi farmacodinamici della  prova  del
concetto, vale a dire della "proof of  concept")  impiegando  modelli
nelle specie  animali  appropriate  al  fine  di  dimostrare  che  la
sequenza di acido nucleico raggiunge l'obiettivo designato (cellule o
organo  bersaglio)  ed  espleta  la  funzione  prevista  (livello  di
espressione e attivita' funzionale). Negli studi clinici si  indicano
la durata della funzione della sequenza di acido nucleico e il regime
posologico proposto. 
    b) Selettivita' del bersaglio: quando un  medicinale  di  terapia
genica e' destinato ad avere una funzionalita' selettiva  o  limitata
al bersaglio, vanno condotti studi volti a confermare la specificita'
e la durata della funzionalita' e dell'attivita' nei tessuti e  nelle
cellule bersaglio. 
  4.2.2. Farmacocinetica 
    a) Gli  studi  di  biodistribuzione  comprendono  ricerche  sulla
persistenza, sulla clearance e sulla  mobilizzazione.  Gli  studi  di
biodistribuzione valutano inoltre il rischio  di  trasmissione  nella
linea germinale. 
    b) Si effettuano studi sulla  disseminazione  e  sul  rischio  di
trasmissione  a  terzi  nell'ambito  della  valutazione  del  rischio
ambientale, salvo in casi debitamente giustificati nella  domanda  in
base al tipo di prodotto in questione. 
  4.2.3 Tossicologia 
    a) Si valuta la tossicita' del medicinale di terapia genica  come
prodotto finito. Inoltre, a seconda della tipologia di  prodotto,  va
considerata  la  possibilita'  di  effettuare  singole  prove   sulla
sostanza attiva e sugli eccipienti; va valutato l'effetto in vivo  di
prodotti legati  a  una  sequenza  espressa  di  acido  nucleico  non
destinati alla funzione fisiologica. 
    b) Gli studi sulla tossicita' per somministrazione unica  possono
essere  combinati  a  studi  farmacocinetici   e   farmacologici   di
sicurezza, ad esempio per valutare la persistenza. 
    c)  Si  effettuano  studi  di  tossicita'  per   somministrazione
ripetuta se si prevede una  somministrazione  multipla  all'uomo.  La
modalita'  e  il   programma   di   trattamento   devono   riflettere
precisamente il  dosaggio  clinico  previsto.  Nei  casi  in  cui  la
somministrazione unica puo' portare a  una  funzionalita'  prolungata
della  sequenza  di   acido   nucleico   nell'uomo,   va   presa   in
considerazione la possibilita'  di  effettuare  studi  di  tossicita'
ripetuta. La durata degli  studi  puo'  essere  maggiore  rispetto  a
normali  studi  di  tossicita',  a  seconda  della  persistenza   del
medicinale di terapia genica e dei  potenziali  rischi  previsti.  Va
fornita una giustificazione della durata dello studio. 
    d) Si effettuano studi sulla  genotossicita'.  Tuttavia,  normali
studi di genotossicita' devono essere condotti solo se necessari  per
valutare un'impurita'  specifica  o  un  componente  del  sistema  di
rilascio. 
    e) Si effettuano studi di cancerogenicita'.  Non  sono  richiesti
normali studi di cancerogenicita' nei roditori per tutto l'arco della
vita. Tuttavia,  a  seconda  del  tipo  di  prodotto,  si  valuta  il
potenziale tumorigenico con adeguati modelli in vitro/in vivo. 
    f) Tossicita' riproduttiva e sullo sviluppo. Si effettuano  studi
relativi agli effetti sulla fertilita' e sulla funzione  riproduttiva
in  generale.  Si  conducono  studi  di  tossicita'  embrio-fetale  e
perinatale e studi sulla trasmissione nella linea germinale, salvo in
casi debitamente giustificati  nella  domanda  in  base  al  tipo  di
prodotto in questione. 
    g) Ulteriori studi di tossicita' 
  Studi di integrazione: si effettuano studi di integrazione per ogni
medicinale  di  terapia  genica   a   meno   che   non   esista   una
giustificazione  scientifica  per  l'esclusione  di  tali  studi,  ad
esempio se le sequenze di  acido  nucleico  non  entrano  nel  nucleo
cellulare. Quanto ai medicinali di terapia genica per i quali non  si
prevede  una  capacita'  di  integrazione,  si  effettuano  studi  di
integrazione se i dati relativi  alla  biodistribuzione  indicano  un
rischio di trasmissione nella linea germinale. 
  Immunogenicita'  e  immunotossicita':  si  effettuano   studi   sui
potenziali effetti immunogenici e immunotossici. 
  4.3.  Requisiti  specifici  per  medicinali  di  terapia  cellulare
somatica e prodotti di ingegneria tessutale 4.3.1. Farmacologia 
    a) Gli studi farmacologici primari sono finalizzati a documentare
la  proof  of  concept.  Si  effettuano  studi  sull'interazione  dei
prodotti cellulari con il tessuto circostante. 
    b) Si determina la quantita' di prodotto  necessaria  a  ottenere
l'effetto desiderato/la dose efficace nonche', a seconda del tipo  di
prodotto, la frequenza di somministrazione, 
    c)  Si  effettuano  studi  farmacologici  secondari  al  fine  di
valutare potenziali effetti  fisiologici  non  collegati  all'effetto
terapeutico desiderato del medicinale di terapia cellulare  somatica,
del  prodotto  di  ingegneria   tessutale   oppure   delle   sostanze
supplementari, poiche' potrebbe verificarsi la secrezione di molecole
biologicamente attive diverse dalle proteine di  interesse  o  queste
ultime potrebbero avere siti bersaglio indesiderati. 
  4.3.2. Farmacocinetica 
    a) Non sono richiesti  studi  farmacocinetici  convenzionali  per
analizzare  l'assorbimento,  la  distribuzione,  il   metabolismo   e
l'escrezione. Tuttavia, vanno analizzati parametri  quali  vitalita',
sopravvivenza,   distribuzione,    crescita,    differenziazione    e
migrazione, salvo in casi debitamente giustificati nella  domanda  in
base al tipo di prodotto in questione. 
    b) Per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di
ingegneria tessutale  che  producono  biomolecole  attive  a  livello
sistemico, si effettuano studi di distribuzione, durata e livelle  di
espressione di tali molecole. 
  4.3.3. Tossicologia 
    a) Occorre valutare la tossicita' del prodotto finito.  Va  presa
in considerazione la possibilita' di effettuare singole  prove  sulle
sostanze attive, sugli eccipienti, sulle sostanze supplementari e  su
tutte le impurita' correlate al processo. 
    b) La durata delle osservazioni puo' essere maggiore rispetto  ai
normali studi di tossicita' e  deve  prendere  in  considerazione  la
durata  di  vita  attesa  del  medicinale  insieme  al  suo   profilo
farmacodinamico e farmacocinetico.  Va  fornita  una  giustificazione
della durata delle osservazioni. 
    c) Non sono richiesti studi convenzionali di  cancerogenicita'  e
genotossicita', salvo per quanto riguarda il potenziale  tumorigenico
del prodotto. 
    d) Si effettuano studi  sui  potenziali  effetti  immunogenici  e
immunotossici. 
    e) Nel caso di prodotti cellulari contenenti cellule animali,  si
valutano le specifiche questioni di sicurezza a essi associate, quali
la trasmissione di agenti patogeni xenogenici all'uomo. 
5. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 5 
  5.1.  Requisiti  specifici  per  tutti  i  medicinali  per  terapie
avanzate 
  5.1.1. I requisiti specifici indicati nella presente sezione  della
parte IV rappresentano requisiti supplementari a quelli stabiliti nel
modulo 5 della parte I del presente allegato. 
  5.1.2. Se l'impiego clinico  di  medicinali  per  terapie  avanzate
richiede una terapia concomitante specifica e procedure  chirurgiche,
va studiata e descritta la procedura terapeutica nel  suo  complesso.
Vanno  fornite  informazioni  relative   alla   standardizzazione   e
all'ottimizzazione di tali procedure durante lo sviluppo clinico. 
  Se i dispositivi medici usati durante le procedure chirurgiche  per
l'applicazione, l'impianto o la somministrazione del  medicinale  per
terapie avanzate possono avere  un  impatto  sull'efficacia  o  sulla
sicurezza  del  prodotto  per   terapie   avanzate,   vanno   fornite
informazioni relative a tali dispositivi. 
  Si definiscono le competenze  specifiche  necessarie  a  effettuare
l'applicazione, l'impianto, la somministrazione  o  le  attivita'  di
follow-up. Se necessario, si fornisce il piano  di  formazione  degli
operatori sanitari in  merito  alle  procedure  d'uso,  applicazione,
impianto o somministrazione di tali prodotti. 
  5.1.3. Poiche', a causa della natura  dei  medicinali  per  terapie
avanzate, il loro processo di fabbricazione puo' cambiare durante  lo
sviluppo   clinico,   puo'   essere   necessario   effettuare   studi
supplementari per dimostrare la comparabilita'. 
  5.1.4. Durante lo sviluppo clinico, si  valutano  i  rischi  emersi
derivati da potenziali agenti infettivi o dall'uso  di  materiale  di
origine animale  nonche'  i  provvedimenti  presi  per  ridurre  tali
rischi. 
  5.1.5. Studi di determinazione dei dosaggi definiscono il  dosaggio
e lo schema di trattamento. 
  5.1.6. L'efficacia delle  indicazioni  proposte  va  supportata  da
risultati pertinenti di  studi  clinici  su  end  point  clinicamente
significativi   rispetto   all'impiego   previsto.   In   determinate
condizioni cliniche, possono essere richieste prove dell'efficacia  a
lungo termine. Si indica la strategia applicata  per  la  valutazione
dell'efficacia a lungo termine. 
  5.1.7. Il piano  di  gestione  del  rischio  deve  comprendere  una
strategia per garantire un follow-up a lungo termine della  sicurezza
e dell'efficacia. 
  5.1.8. Per i medicinali per terapie avanzate combinate,  gli  studi
di efficacia e sicurezza sono progettati e realizzati considerando il
prodotto combinato nel suo complesso. 
  5.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica 
  5.2.1. Studi di farmacocinetica nell'uomo 
  Gli studi  di  farmacocinetica  nell'uomo  comprendono  i  seguenti
aspetti: 
    a)  studi  di  disseminazione  per  valutare   l'escrezione   dei
medicinali di terapia genica; 
    b) studi di biodistribuzione; 
    c) studi farmacocinetici  del  medicinale  e  delle  frazioni  di
espressione genica (ad esempio proteine espresse o firme genomiche). 
  5.2.2. Studi di farmacodinamica nell'uomo 
  Gli studi di farmacodinamica nell'uomo valutano l'espressione e  la
funzione  della  sequenza  di  acido  nucleico  successivamente  alla
somministrazione del medicinale di terapia genica. 
  5.2.3. Studi sulla sicurezza 
  Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti: 
    a) la comparsa del vettore competente per la replicazione; 
    b) la comparsa di nuovi ceppi; 
    c) la combinazione delle sequenze genomiche esistenti; 
    d)  la  proliferazione   neoplastica   dovuta   a   mutagenicita'
inserzionale. 
  5.3. Requisiti specifici per  i  medicinali  di  terapia  cellulare
somatica 
  5.3.1. Medicinali di terapia cellulare somatica in cui la modalita'
d'azione e' basata sulla produzione di una o piu' biomolecole  attive
definite 
  Per i medicinali di terapia cellulare  somatica  la  cui  modalita'
d'azione e' basata sulla produzione di una o piu' biomolecole  attive
definite, ove possibile si esamina  il  profilo  farmacocinetico  (in
particolare la distribuzione, la durata e il livello di  espressione)
di tali molecole. 
  5.3.2.  Biodistribuzione,  persistenza  e  attecchimento  a   lungo
termine dei componenti del medicinale di terapia cellulare somatica 
  La biodistribuzione,  la  persistenza  e  l'attecchimento  a  lungo
termine dei componenti del medicinale di terapia  cellulare  somatica
vanno presi in considerazione durante lo sviluppo clinico. 
  5.3.3. Studi sulla sicurezza 
  Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti: 
    a)   la   distribuzione   e   l'attecchimento   successivi   alla
somministrazione; 
    b) l'attecchimento ectopico; 
    c)  la  trasformazione  oncogenica  e  la  fedelta'  delle  linee
cellulari/tessutali. 
  5.4. Requisiti specifici per i prodotti di ingegneria tessutale 
  5.4.1. Studi farmacocinetici 
  Qualora studi farmacocinetici convenzionali  non  siano  pertinenti
per i prodotti di ingegneria tessutale, durante lo  sviluppo  clinico
si valutano la biodistribuzione, la persistenza e la degradazione dei
componenti dei prodotti di ingegneria tessutale. 
  5.4.2. Studi farmacodinamici 
  Gli studi farmacodinamici sono progettati e concepiti appositamente
in funzione delle specificita' dei prodotti di ingegneria  tessutale.
Vanno documentate la proof of concept e la cinetica del prodotto  per
ottenere la rigenerazione, la riparazione o la sostituzione previste.
Vanno presi in  considerazione  adeguati  marcatori  farmacodinamici,
relativi alle funzioni e alla struttura previste. 
  5.4.3. Studi sulla sicurezza 
  Si applica la sezione 5.3.3.)) 
                                                           Allegato 2 
                                   Previsto dall'articolo 14, comma 1 
 
            RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 
 
   1. Denominazione del medicinale seguita dal dosaggio e dalla forma
farmaceutica. 
   2. Composizione qualitativa e quantitativa in termini di  sostanze
attive ed  eccipienti  la  cui  conoscenza  sia  necessaria  per  una
corretta  somministrazione  del  medicinale.   Sono   utilizzate   la
denominazione comune usuale o la descrizione chimica. 
   3. Forma farmaceutica: 
   4. Informazioni cliniche: 
    4.1 Indicazioni terapeutiche; 
    4.2 Posologia e modo di somministrazione per  adulti  e,  qualora
necessario, per bambini; 
    4.3 Controindicazioni; 
    4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e,  per
i medicinali immunologici, precauzioni speciali per  le  persone  che
manipolano detti medicinali  e  che  li  somministrano  ai  pazienti,
nonche' eventuali precauzioni che devono essere prese dal paziente; 
    4.5  Interazioni  con  altri  medicinali   e   altre   forme   di
interazione; 
    4.6 Gravidanza ed allattamento; 
    4.7 Effetti sulla capacita' di  guidare  veicoli  e  sull'uso  di
macchinari; 
    4.8 Effetti indesiderati; 
    4.9  Sovradosaggio  (sintomi,  procedure  di  primo   intervento,
antidoti). 
   5. Proprieta' farmacologiche: 
    5.1 Proprieta' farmacodinamiche; 
    5.2 Proprieta' farmacocinetiche; 
    5.3 Dati preclinici di sicurezza. 
   6. Informazioni farmaceutiche: 
    6.1 Elenco degli eccipienti; 
    6.2 Incompatibilita'; 
    6.3 Periodo di validita', all'occorrenza specificare  il  periodo
di validita' dopo la ricostituzione del  medicinale  o  dopo  che  il
confezionamento primario sia stato aperto per la prima volta; 
    6.4 Speciali precauzioni per la conservazione; 
    6.5  Natura  del  confezionamento  primario  e  contenuto   della
confezione; 
    6.6   Eventuali   precauzioni   particolari   da   prendere   per
l'eliminazione del medicinale utilizzato e dei  rifiuti  derivati  da
tale medicinale. 
   7. Titolare dell'AIC. 
   8. Numero dell'AIC o numeri delle AIC. 
   9.   Data   della   prima    autorizzazione    o    del    rinnovo
dell'autorizzazione. 
   10. Data di revisione del testo. 
   11. Per i radiofarmaci, dati  completi  sulla  dosimetria  interna
della radiazione. 
   12. Per i radiofarmaci,  ulteriori  istruzioni  dettagliate  sulla
preparazione  estemporanea  e  sul  controllo   di   qualita'   della
preparazione e, se  occorre,  il  periodo  massimo  di  conservazione
durante il quale qualsiasi preparazione intermedia, come un eluato, o
il radiofarmaco pronto per l'uso si mantiene conforme alle specifiche
previste. 
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