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Numero Atti:57456
Ultima Gazzetta Ufficiale del: 23 novembre 2017 Ultima Modifica: 24 novembre 2017
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Dettaglio atto

Conferenza permanente per i rapporti tra lo stato le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano

Intesa 20 aprile 2011

Intesa, ai sensi dell'articolo 8, comma 6, della legge 5 giugno 2003, n. 131, tra il Governo, le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano sul documento recante «Progetto Trapianti di organi solidi in pazienti HIV+». (Rep. Atti n. 79/CSR del 20 aprile 2011). (11A06078)

(G.U. Serie Generale , n. 113 del 17 maggio 2011)

 
 
LA CONFERENZA PERMANENTE PER I RAPPORTI TRA LO STATO, LE REGIONI E LE
                PROVINCE AUTONOME DI TRENTO E BOLZANO 
 
  Nell'odierna seduta del 20 aprile 2011: 
  Visto l'art. 8, comma 6, della legge 5 giugno  2003,  n.  131,  che
prevede la possibilita' per il Governo  di  promuovere,  in  sede  di
Conferenza Stato-Regioni o di Conferenza  Unificata,  la  stipula  di
intese  dirette  a   favorire   l'armonizzazione   delle   rispettive
legislazioni  o  il  raggiungimento  di  posizioni  unitarie   o   il
conseguimento di obiettivi comuni; 
  Vista la nota pervenuta in data 11 marzo  2011,  con  la  quale  il
Ministero della salute ha inviato, ai fini del perfezionamento di una
apposita intesa in sede di  Conferenza  Stato-Regioni,  un  documento
recante «Progetto Trapianti di organi solidi in pazienti HIV+»; 
  Vista la lettera in data 16 marzo 2011, con la quale  il  documento
di cui trattasi e' stato diramato alle Regioni e Province autonome di
Trento e Bolzano; 
  Considerato che, nel corso della riunione tecnica  svoltasi  il  29
marzo  2011,  i   rappresentanti   delle   Amministrazioni   centrali
interessate  e  quelli  delle  Regioni  e  Province  autonome   hanno
concordato alcune modifiche da apportare al testo dell'intesa di  cui
trattasi; 
  Vista la definitiva stesura della proposta di  intesa  in  oggetto,
che recepisce  le  modifiche  concordate  nel  corso  della  predetta
riunione tecnica, pervenuta dal Ministero della salute con  nota  del
30 marzo 2011 e diramata alle Regioni e  Province  autonome  in  pari
data; 
  Acquisito, nel corso dell'odierna seduta, l'assenso del  Governo  e
delle Regioni e Province autonome di Trento e Bolzano sulla  proposta
di intesa in oggetto; 
 
                           Sancisce intesa 
 
tra il Governo, le Regioni e le Province  autonome  di  Trento  e  di
Bolzano nei termini di seguito riportati: 
  Considerati: 
    l'art. 1 della legge n. 135 del 5  giugno  1990  -  Programma  di
interventi urgenti per la prevenzione e la lotta contro l'AIDS -  che
assegna alla Commissione Nazionale per la lotta contro l'AIDS compiti
di studio, consulenza e proposta nell'ambito del piano di  interventi
diretto a contrastare la diffusione delle infezioni da HIV; 
    la legge n. 3 del 18 ottobre 2001 che, nel novellare  l'art.  117
della Costituzione, annovera la «tutela della salute» tra le  materie
di potesta' legislativa concorrente; 
    il decreto del Presidente della Repubblica  del  7  aprile  2006,
recante  il  Piano  sanitario  nazionale  2006-2008,  che  fissa  gli
obiettivi da raggiungere per attuare la garanzia  costituzionale  del
diritto alla salute, conseguibili nel rispetto  dell'Accordo  sancito
in Conferenza Stato-Regioni l'8 agosto 2001 (Rep. Atti n. 1285), come
integrato dalle leggi finanziarie  per  gli  anni  successivi  e  nei
limiti e in coerenza dei programmati livelli di assistenza, 
    l'obiettivo  5.8  del  richiamato  Piano   sanitario   nazionale,
relativo al controllo delle malattie diffusive, e in attuazione degli
obiettivi adottati dall'Organizzazione Mondiale della Sanita' (OMS); 
    la legge 1° aprile 1999, n. 91 recante «Disposizioni  in  materia
di prelievi e di trapianti di organi e tessuti»; 
    che il trapianto  d'organo  in  soggetti  con  infezione  da  HIV
presenta  una  complessita'  tale   che   rende   indispensabile   il
mantenimento di una stretta collaborazione tra il Centro trapianti  e
le strutture esterne che seguono il paziente nella fase pre- e  post-
trapianto, al fine di  garantire  la  massima  sicurezza  sia  per  i
pazienti che per gli operatori sanitari; 
    che  il  progetto,  avviato  nel  2002,  ha  concluso   la   fase
sperimentale   nel   2009,   assumendo   carattere    di    procedura
assistenziale, il cui  coordinamento  e'  stato  affidato  al  Centro
nazionale trapianti e che sono stati,  pertanto,  redatti  protocolli
nazionali aggiornati; 
    che la Commissione Nazionale AIDS (CNA)  e  il  Centro  nazionale
trapiani (CNT) hanno approvato il documento  «Progetto  trapianti  di
organi solidi in pazienti HIV+»; 
 
                             Si conviene 
 
sul  documento  recante  «Progetto  trapianti  di  organi  solidi  in
pazienti HIV+», Allegato sub A), parte integrante del presente  atto,
i cui contenuti saranno periodicamente  aggiornati  alla  luce  delle
conoscenze tecnico-scientifiche disponibili. 
    Roma, 20 aprile 2011 
 
                                                 Il Presidente: Fitto 
 
Il segretario: Siniscalchi 
                                                           Allegato A 
 
        PROGETTO TRAPIANTI DI ORGANI SOLIDI IN PAZIENTI HIV + 
 
                         Programma Nazionale 
 
Il trapianto di rene, rene-pancreas, cuore e polmone nei soggetti con
infezione da HIV 
• Protocollo per la selezione,  il  trattamento  immunosoppressivo  e
antiretrovirale ed il monitoraggio post-trapianto 
• Criteri di idoneita' dei Centri Trapianti 
Protocollo definitivo - operativo dal 14 ottobre 2009 
 
I. Caratteristiche del Programma: 
 
Trapianto d'organo in pazienti con infezione da HIV. 
 
A) Criteri di arruolamento in lista d'attesa 
 
L'iscrizione  di  un  paziente  sieropositivo  per  HIV  deve  essere
comunicata al CRT di afferenza e da questi  contestualmente  al  CNT.
Ogni paziente puo' essere iscritto in un solo  Centro  Trapianto  sul
territorio nazionale. 
 
B) Unita' di monitoraggio Centro Nazionale Trapianti. 
 
C) Requisiti dei Centri Trapianto autorizzati ad  eseguire  trapianti
d'organo in soggetti con infezione da HIV 
 
Il Centro trapianti, unitamente a quanto previsto dal punto B), comma
2 e dal punto comma I dell'accordo tra il Ministero della Salute,  le
Regioni e le Province autonome di  Trento  e  Bolzano  sui  requisiti
delle strutture idonee ad effettuare trapianti di organi e tessuti  e
sugli standard minimi di cui all'art.  16  della  legge  91/99,  deve
garantire: 
 
1. Esistenza nella stessa unita' ospedaliera e/o  collaborazione  con
una Divisione di Malattie Infettive in ambito metropolitano dotata di
reparto di degenza ordinaria e di Day Hospital, formalizzata mediante
atti dei Legali Rappresentanti. 
 
2. La Clinica/Divisione di Malattie Infettive dovra'  ccrtificare  di
sottoporre, al momento della rilevazione, a  terapia  antiretrovirale
un numero non inferiore a 400 pazienti/anno in follow-up attivo. Tale
requisito garantisce la necessaria esperienza di  management  clinico
dei pazienti. 
 
3. Esistenza  e/o  collaborazione,  formalizzata  mediante  atti  dei
Legali Rappresentanti, con un servizio di Microbiologia  e  Virologia
che,   unitamente   alle   indagine   batteriologiche,   virologiche,
micologiche  e  parassitologiche,  indispensabili  per  una  corretta
gestione dei pazienti immunocompromessi, assicuri l'esecuzione di: 
 
• Test per la determinazione della Viremia plasmatica di HIV 
• Test genotipico delle mutazioni di resistenza di HIV 
• Viremia quantitativa di' HCV e HBV 
• Ricerca di resistenza per i farmaci anti-HBV 
 
4. Il Centro trapianti deve inoltre provvedere all'addestramento  del
personale sulla scrupolosa  adozione  delle  precauzioni  universali,
sulla possibilita' di introdurre in uso presidi di sicurezza  nonche'
garantire la  disponibilita'  dci  farmaci  necessari  alla  corretta
applicazione  della  profilassi  post-esposizione   (PPE)   per   gli
operatori  sanitari  secondo  i  protocolli   nazionali   attualmente
vigenti. 
Il paziente trapiantato afferira' al Centro Trapianti  per  tutte  le
problematiche cliniche pre-, peri- e post-trapianto.  Il  reparto  di
Malattie Infettive presso il  Centro  Trapianti,  si  prendera'  cura
della   gestione   delle   problematiche   specifiche   nella    fase
peri-trapianto mentre per quanto riguarda il  follow-up  il  paziente
verra' riaffidato al Centro che lo ha segnalato e  dal  quale  verra'
seguito,  sempre  con  il  coordinamento  del  Centro  Trapianti.  Va
sottolineato infatti  che  il  trapianto  d'organo  in  soggetti  con
infezione  da  HIV  presenta  una   complessita'   tale   che   rende
indispensabile, al fine di garantire la massima sicurezza sia  per  i
pazienti che per gli  operatori  sanitari,  il  mantenimento  di  una
stretta collaborazione tra il Centro Trapianti e le strutture esterne
che seguono il paziente nella fase pre-e post-trapianto. 
 
D) Centri trapianto partecipanti 
 
Tutti i Centri Trapianto autorizzati dal CNT, sulla base del possesso
degli specifici requisiti previsti dal presente protocollo. 
 
E) Selezione dei pazienti 
 
Tutti  i  potenziali  candidati  saranno  valutati  presso  i  Centri
partecipanti al programma ed i loro  dati  verranno  inseriti  in  un
apposito data-base, indipendentemente dalla  valutazione  finale.  Si
raccomanda che i Centri Trapianto procedano  in  prima  istanza  alla
verifica  preliminare  della  sussistenza  dei   criteri   aggiuntivi
previsti dal presente protocollo,  prima  della  effettuazione  degli
accertamenti comunque previsti dal protocollo del Centro Trapianti  I
pazienti con caratteristiche rispondenti  ai  criteri  di  inclusione
proposti verranno inseriti nelle liste d'attesa, secondo le modalita'
gia' in essere per i pazienti senza infezione da HIV. 
I criteri di inclusione proposti comprendono, oltre a quelli generali
per il trapianto  vigenti  presso  i  singoli  centri,  anche  alcuni
specifici, relativi all'infezione da HIV. 
 
F) Criteri aggiuntivi di inclusione 
 
• Infezione da HIV documentata 
• Capacita' di fornire/acquisire il Consenso informato 
• Pazienti mai trattati con  terapia  antiretrovirale  con  conta  di
linfociti CD4+ circolanti, stabilmente ≥ 200/mmc. 
• Pazienti in terapia antiretrovirale, con conta dei  linfociti  CD4+
≥200/mmc, stabile da  almeno  6  mesi  e  HIV-1-RNA  undetectable  al
momento dell'inclusione in lista 
Compliance al trattamento immunosoppressivo e antiretrovirale ed alla
profilassi delle infezioni opportunistiche, se indicata. 
I pazienti verranno monitorati, a cura del centro che ha in carico il
paziente, per CD4  e  HIV-RNA  con  cadenza  trimestrale  durante  la
permanenza  in  lista  d'attesa,   I   risultati   andranno   inviati
tempestivamente al Centro Trapianti. 
La perdita di uno o  piu'  criteri  di  inclusione  determina  uscita
temporanea dalla lista fino al  recupero  di  validita'  di  tutti  i
criteri di inclusione. 
 
G) Criteri di esclusione 
 
l Mancanza dei criteri immuncilogici e virologici di inclusione 
2. Storia di patologie opportunistiche per le quali non  esistono  al
momento  attuale  opzioni  terapeutiche  efficaci  (Criptosporidiosi,
Leucoencefalopatia    Multifocale    Progressiva,    Infezioni     da
Mycobacterium abscessus, etc.) 
3. Diagnosi di Sarcoma di' Kaposi viscerale 
4. Storia di neoplasia (eccezion fatta per  carcinoma  baso-cellulare
ed il carcinoma in situ della cervice  con  disease-free  documentata
superiore ai 5 anni; la guarigione dalla patologia neoplastica dovra'
essere certificata da uno specialista oncologo) 
 
II. Procedure del programma 
 
A) Valutazione infettivologica pre-trapianto dei candidati 
 
Con  rferinento  alla  situazione  immunologica  nei  confronti   dei
patogeni di seguito elencati, sarebbe auspicabile disporre  di  dati,
raccolti nelle fasi precoci dell'infezione da HIV. 
I. Marker HBV* e  HCV*  (se  HBsAg  positivi  determinazione  HBV-DNA
serico,  genotipo,  ricerca  resistenze  verso   farmaci   antivirali
anti-HBV,  HDV-Ab  e  HDV-Ag;  se  anti-HCV  positivi  determinazione
HCV-RNA quantitativo con genotipo) 
2. Sierologia toxoplasmosi * 
3. Sierologia virus erpetici: HCMV*, HSV, VZV, EBV*, HHV-6, HHV-8. Si
raccomanda la determinazione della  viremia  con  PCR,  nei  casi  si
sieropositi vita' a HHV-6 e HHV-8 
4. Imradermoreazionc con 5 unita' di PPD (da considerarsi positiva se
diametro ≥= 5 mm). In alternativa e' possibile  effettuare  test  che
misurano la produzione di interferonc  gamma  dopo  stimolazione  con
antigeni specifici di /11. Tubercolosis (quantiferon-TB Gold  Test  e
T-SPOT  TB),  Il  riscontro  di  positivita'   all'intradermoreazione
tubercolinica o a  quantiferon  o  T-SPOT  TB,  impone  una  accurata
valutazione del paziente con indagini cliniche,  strumentali  nonche'
microbiologiche su escreato, urine, feci e sangue mirate alla ricerca
di micobatteri. La tubercolosi attiva controindica  il  trapianto  di
qualunque organo. I pazienti per i quali venga esclusa la presenza di
malattia tubercolare in atto devono essere  trattati  con  Isoniazide
(300 mg/die) in associazione a vitamina B6 per 6 mesi a partire dalla
30 giornata post-trapianto. Cio' appare nella sua reale importanza se
si considera la difficolta' che pone la terapia  antitubercolare  nel
post-trapianto  a  causa  delle   interferenze   farmacologiche   tra
rifampicina e farmaci immunosoppressori e anti-retrovirali 
5. Sierologia per  la  Lue,  Tutti  i  pazienti  che  presentano  una
positivita' delle indagini sierologiche  per  la  lue  devono  essere
sottoposti  a  rachicentesi,  se  compatibile   con   le   condizioni
dell'assetto  coagulativo,  per  la  determinazione  di  PTA-ABS  sul
liquor. Pazienti che non abbiano mai ricevuto trattamento specifico o
che presentino positivita' di  FTA-ABS  sul  liquor  devono  ricevere
adeguato trattamento pre-trapianto  (Penicillina  G  12  milioni  di'
unita'/die e.v. per 10 giorni o Ceftriaxone 1 gr/die per 14 giorni) 
6. Tampone nasale e ascellare o inguinale per ricerca  Staphvlococcus
aureus  meticillino-resistente  (MRSA)#.  Se  colonizzati  a  livello
nasale verranno sottoposti ad un  trattamento  di  "decolonizzazione"
con un unguento a base di mupirocina 2% (2 applicazioni al di  per  5
giorni); se colonizzati a livello cutaneo verranno sottoposti a bagni
quotidiani per 10 giorni con sapone a base di clorexidina; al termine
della terapia verranno ripetuti tamponi di controllo 
7. Esame coproparassitologico 
8. Coprocol  tura  #  +  tampone  rettale  per  ricerca  enterococchi
vancomicino-resistenti 
9. Urinocoltura # 
10. Ecotomografia addominale 
Il, Ortopantomografia con bonifica di eventuali foci dentari 
12. Altri esami batteriologici solo su indicazione clinica 
13. Visite cd esami specialistici preventivi  in  funzione  dei  dati
anamnestici e della visita  clinica  (visita  oncologica,  urologica,
ginecologica, etc....) 
*  determinazioni  vanno  ripetute   ogni   2   mesi   nei   pazienti
sieronegativi 
# da ripetere al momento del trapianto 
 
B) Vaccinazioni 
 
• Vaccinazione antipneumococcica 
• Vaccinazione antinfluenzale 
• Vaccinazione anti epatite B (nei soggetti sprovvisti  di  immunita'
naturale o vaccinale) 
• Vaccinazione anti epatite A (nei soggetti sprovvisti  di  immunita'
naturale o vaccinale) 
 
C) Profilassi antibatterica peri-operatoria 
 
Verranno utilizzati gli scherni di profilassi  antibatterica  in  uso
presso ciascun centro. 
 
D) Profilassi anti-infettive o protocolli di sorveglianza da attuarsi
nel periodo post-operatorio 
 
L'instaurazione di regimi  profilanici  anti-infettivi  da  protrarsi
anche per lungo  tempo  dopo  il  trapianto,  costituisce  ormai  una
consuetudine in numerosi  centri  soprattutto  statunitensi.  infatti
dimostrato che la somministrazione di cotrimexazolo a basso  dosaggio
in grado di prevenire la polmonite  da  Pneumocystis  jiroveci  cosi'
come basse dosi di acyclovir cancellano di fatto  il  problema  delle
infezioni muco-cutanee da virus  dell'herpes  simplex.  Il  crescente
problema  di  contenimento  dei  costi   e   la   tossicita'   legata
all'assunzione cronica di terapie multifarmacologiche impone peraltro
una rivisitazione di tale approccio. 
1. HSV-1, HSV-2. In presenza di immunita' da pregressa infezione  nel
ricevente, non si ritiene utile la profilassi delle infezioni da  HSV
alla luce della semplicita' di trattamento (Acyclovir 400  mg  b.i.d.
per  10  giorni)   delle   manifestazioni   cliniche   in   caso   di
riattivazione. Qualora il ricevente risultasse ann-HSV-1 o anti-HSV-2
negativo allo  screening  pre-trapianto  e  ricevesse  un  organo  da
donatore positivo per gli anticorpi anti-HSV 1 o  2  rispettivamente,
deve essere intrapresa profilassi con acyclovir 400 mg ogni 12 ore da
proseguire almeno per i  primi  3  mesi  post-trapianto  con  attento
monitoraggio clinico e virologico. 
2. Pneumocystis  jiroveci,  Toxoplasma  gondi.  Nonostante  la  bassa
incidenza dell'infezione da Pneumocystis jiroveci  nel  trapianto  di
rene, l'entita' dell'immunosoppressione,  indotta  farmacologicamentc
nel corso dei primi mesi post-trapianto, suggerisce di  adottare  una
profilassi  primaria  sistematica  in  tutti  i   pazienti   mediante
l'impiego di cotrimoxazolo (160  mg  di  TMP)  a  giorni  alterni  in
associazione  ad  acido  folico  nel   corso   dei   primi   6   mesi
post-trapianto. In pazienti che presentino al 6° mese livelli di  CD4
≤ 200/mmc la profilassi andra'  proseguita  come  raccomandato  dalle
linee guida. Tale  profilassi  risulta  inoltre  efficace  anche  nel
prevenire la toxoplasmosi. 
3. Infezione da citomegalovirus umano (HCMV). Del tutto  contrastanti
sono i risultati di studi clinici randomizzati  tesi  a  valutare  il
ruolo della somministrazione profilattica di acyclovir,  ganciclovir,
foscarnet o di immunoglobuline "iperimmuni" anti-HCMV. Non si ritiene
pertanto di raccomandare alcun regime profilattico ma  di  effettuare
una sorveglianza virologica nel corso dei primi 3 mesi post-trapianto
sulla base della  quale  impostare  la  terapia  pre-sintomatica.  Va
aggiunto che in tal modo e' inoltre possibile  prevenire  l'emergenza
di ceppi di HCMV resistenti al  ganciclovir  e/o  al  foscarnet,  che
classicamente si accompagna a trattamenti  antivirali  protratti  nel
tempo.  E'  infatti  noto  che  le  attuali  strategie  profilattiche
dell'infezione da HCMV in molti  centri  di  trapianto  prevedono  la
somministrazione di ganciclovir per via venosa o  valganciclovir  per
via orale per tempi che si protraggono per  100-200  giorni  dopo  il
trapianto.  Si  raccomanda  pertanto  il  controllo  settimanale   di
antigenernia pp65 o preferibilmente di HCMV-DNA nel sangue periferico
nel corso delle prime 12  settimane  post-trapianto.  Successivamente
controlli   mensili   o   su   indicazione   clinica.   La    terapia
pre-sintomatica   anti-citomegalovirus    andra'    effettuata    con
ganciclovir (5 mg/kg b.i.d. e.v.) o valganciclovir 900 mg per os ogni
12 ore (posologia da correggere in caso di insufficienza renale)  per
almeno 14 giorni o  sino  alla  negativizzazione  dell'antigenemia  o
della DNAemia utilizzando valori soglia da concordare  in  base  alla
tipologia e performance dei test erogati dai singoli  laboratori  (il
CNT  e'  a  disposizione  per  fornire   specifica   consulenza   per
individuare la migliore strategia da seguire nei singoli centri).  La
terapia con ganciclovir o valganciclovir  andra'  somministrata  alle
medesime dosi in  presenza  di  infezione  sintomatica.  In  caso  di
persistenza di livelli elevati di  antigenemia  o  di  DNAemia  o  di
incremento  dell'antigenemia  in  associazione  a  positivita'  della
vireinia va fortemente sospettata la presenza di infezione  sostenuta
da ceppi di HCMV resistenti al ganciclovir ed  e'  quindi  opportuno,
effettuare le indagini virologiche per l'individuazione di  eventuali
mutanti resistenti e  provvedere  all'instaurazione  di  terapia  con
foscarnet  (90  mg/kg  b.i.d.).  Per  la  frequente  coesistenza   di
resistenza sia a ganciclovir che a  cidofovir,  tale  farmaco  andra'
impiegato solo dopo che ne sia  stata  documentata  la  sensibilita'.
Cidofovir andra' somministrato  insieme  a  probenecid,  seguendo  lo
schema convenzionale di somministrazione (2 sointninistrazioni' da  5
mg/kg a distanza di una  settimana,  seguite  da  5  mg/kg  ogni  due
settimane),  sino  a  negativizzazione   del   parametro   virologico
monitorizzato. 
4. EBV. I pazienti verranno sottoposti, con  cadenza  trimestrale,  a
prelievo ematico per la determinazione quantitativa con metodica  PCR
del DNA di EBV. 
5. HHV-6. I pazienti verranno sottoposti, con cadenza settimanale per
i  primi  3  mesi  post-trapianto,  a   prelievo   ematico   per   la
determinazione qualitativa con metodica PCR del DNA di HHV-6. 
6. HHV-8, I pazienti  verranno  controllati  dopo  il  trapianto  con
cadenza mensile per la ricerca di lesioni compatibili con sarcomi  di
Kaposi. In tale occasione a tutti i  pazienti  verra'  effettuato  un
prelievo ematico per la determinazione con metodica PCR  del  DNA  di
HHV-8: ai pazienti che presentino lesioni verra'  effettuata  inoltre
una biopsia cutanea per indagini islopatologiche e per la ricerca  di
HHV-8 su tessuto. 
7. Micosi profonde. Non si consiglia alcun  regime  profilattico.  Si
raccomanda  il  monitoraggio  settimanale   del   galattomannano   di
Aspergillus e l'individuazione dei pazienti a  rischio  aumentato  di
micosi  invasiva  da  trattare  con  approccio  pre-sintomatico.   Si
raccomando  la  sorveglianza  delle   infezioni   da   Candida,   con
particolare riguardo all'esofagite. 
 
E) Trattamento immunosopressivo e del rigetto acuto e cronico 
 
E' noto che la rcplicazione del virus IfIV risulta  preferenziale  in
cellule attivate. Agendo come inibitori dell'attivazione  mediata  da
IL-2, Ciclosporina, Tacrolimus (FK506 o TAC) e  Micofenolato  Mofetil
(MMF) risultano esercitare anche indirettamente una azione anti-HIV. 
La  terapia  immunosoppressiva  vertera'  sull'utilizzo  di   farmaci
immunosoppressori regolarmente utilizzati nei protocolli  terapeutici
(ciclosporina,   tacrolimus,   micofenolato   rnofetil,   rapamicina,
everolimus,  steroidi).  Si  sconsiglia,  se   possibile,   l'impiego
protratto di steroidi. 
Il dosaggio degli immunosoppressori verra' adeguato sulla base  delle
interazioni con  la  terapia  antiretrovirale  proposta.  Va  infatti
segnalato che esistono interazioni  farmacologiche  che  condizionano
livelli    subterapeutici    degli    antiretrovirali     o     degli
iminunosoppressori. Anche il paziente HIV+ dovra' quindi sottoporsi a
determinazioni   plasmatiche   di   Cielosporina   A,    Tacroliinus,
Rapamicina, etc. ed ai relativi aggiustamcnti posologici.  I  livelli
ematici dei farmaci verranno monitorati quotidianamente dopo l'inizio
della  HAART.  Cambiamenti  nella  terapia  antiretrovirale  dovranno
comportare una revisione dei dosaggi dei farmaci  immunososppressori.
Le  esperienze  preliminari  documentano  che  con  l'impiego   degli
inibitori  delle  proteasi  (PI)   si   osserva   una   significativa
interferenza con il tacrolimus che e' stato somministrato  alla  dose
di 1 mg/settimana. Alla luce della gia' complessa interazione tra  PI
e tacrolimus, l'uso  di  azoli  antifungini  e  di  rapamicina  viene
scoraggiato. Meno pronunciate sono le interferenze tra tacrolimus  ed
inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI)  anche
se le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus vengono  negativamente
influenzate dalla concomitante somministrazione di efavirenz, 
Il trattamento degli episodi di rigetto verra' effettuato secondo gli
schemi convenzionali. 
 
F) Trattamento antiretrovirale 
 
I regimi da utilizzare e le indicazioni sul comportamento in caso  di
tossicita' o inefficacia sono quelli consigliati  dalle  linee  guida
internazionali. 
La terapia antiretrovirale sara' sospesa per il tempo necessario alle
procedure chirurgiche, ma deve essere ripresa  il  piu'  precocemente
possibile, se possibile in 7 giornata post-trapianto. 
 
G) Terapia di infezioni da virus epatitici (HBV e HCV) 
 
Per cio' che attiene la gestione di eventuali co-infezioni  da  virus
epatitici   valgono   le   raccomandazioni   diagnostico-terapeutiche
previste per i soggetti anti-HIV negativi. 
 
H) Controlli post operatori 
 
-   Controllo   delle   sottopopolazioni   ocitaric:   determinazioni
quindicinali nel primo mese posi trapianto, in seguito determinazioni
mensili 
- Controllo HIV RNA: determinazioni mensili 
- I restanti controlli, incluse le determinazioni dei livelli ematici
dei farmaci immunosoppressori si svolgeranno secondo  gli  schemi  in
uso presso i centri trapianto 
 
I) Follow up e valutazione della risposta 
Il follow up sara' quello previsto  per  ogni  paziente  trapiantato,
completato  dalle  determinazioni  della  carica   virale   e   delle
sottopopolazioni  linfocitarie.  Tutte  le   complicanze   infettive,
neoplastiche, rigetti, etc. che il paziente presenta  nel  corso  del
follow-up andranno registrate. 
 
III. Aspetti organizzativi e di monitoraggio del programma 
La non esecuzione o il mancato rispetto delle  cadenze  previste  dal
presente protocollo nel pre e post operatorio, possono rappresentare,
per il centro trapianti, motivo di sospensione dal programma  stesso.
Il Board Trapianti  in  HIV  e  la  Commissione  Tecnico  Scientifica
Trapianti  in  HIV  operanti  presso   il   CNT   si   fanno   carico
dell'organizzazione di riunioni periodiche nel corso delle  quali  si
verifichera' lo stato di avanzamento del programma e  della  raccolta
dati. Sono previste "audit" a  cura  del  CNT  presso  i  Centri  per
valutare l'efficacia e la sicurezza della procedura. 
 
IV. Analisi dei dati 
li data base dei pazienti inclusi in lista e  di  quelli  trapiantati
sara' centralizzato presso il CNT. Sulla  casistica  potranno  essere
condotti studi proposti sia dal  CNT  che  dai  centri  partecipanti,
inclusi i centri di coordinamento (CRT/CIR), previa  approvazione  da
parte del Board Trapianti in HIV. 
 
V. Attivazione locale del Programma 
Tutti i centri di trapianto che presentano i requisiti previsti e che
desiderano   intraprendere   tale    attivita',    devono    ottenere
l'autorizzazione dal proprio assessorato, previo parere dei direttori
generali delle aziende coinvolte e del Centro Nazionale Trapianti che
svolge funzione di coordinatore  del  programma  e  si  occupa  della
sorveglianza, della registrazione e dell'analisi centralizzata  delle
informazioni 
orate dal programma nelle sue varie fasi. 
 
                                                           Allegato B 
 
                         Programma Nazionale 
 
       Il trapianto epatico nei soggetti con infezione da HIV 
 
• Protocollo per la selezione,  il  trattamento  immunosoppressivo  e
antiretrovirale ed il monitoraggio post-trapianto. 
 
• Criteri di idoneita' dei Centri Trapianti. 
 
Protocollo definitivo - operativo dal 14 ottobre 2009 
 
I. Caratteristiche del Programma: 
 
Trapianto di fegato in pazienti con infezione da HIV. 
 
A) Criteri di arruolamento in lista d'attesa 
 
L'iscrizione  di  un  paziente  sieropositivo  per  HIV  deve  essere
comunicata al CRT di afferenza e da questi  consensualmente  al  CNT.
Ogni paziente puo' essere iscritto in un solo  Centro  Trapianto  sul
territorio nazionale. 
 
B) Unita' di monitoraggio 
 
Centro Nazionale Trapianti. 
 
C) Requisiti dei Centri Trapianto autorizzati ad  eseguire  trapianti
di fegato in soggetti con infezione da HIV 
 
Il Centro trapianti, unitamente a quanto previsto dal punto B), comma
2 e dal punto comma I dell'accordo tra il Ministero della Salute,  le
Regioni e le Province autonome di  Trento  e  Bolzano  sui  requisiti
delle strutture idonee ad effettuare trapianti di organi e tessuti  e
sugli standard minimi di cui all'art.  16  della  legge  91/99,  deve
garantire: 
 
1. Esistenza nella stessa unita' ospedaliera e/o  collaborazione  con
una Divisione di Malattie Infettive in ambito metropolitano dotata di
reparto di degenza ordinaria e di Day Hospital, formalizzata mediante
atti dei Legali Rappresentanti. 
2. La Clinica/Divisione di Malattie Infettive dovra'  certificare  di
sottoporre, al momento della rilevazione, a  terapia  antiretrovirale
un numero non inferiore a 400 pazienti/anno in follow-up attivo. Tale
requisito garantisce la necessaria esperienza di  management  clinico
dei pazienti. 
3. Esistenza do collaborazione, formalizzata mediante atti dei Legali
Rappresentanti, con un servizio di  Microbiologia  e  Virologia  che,
unitamente alle indagine batteriologiche, virologiche, micologiche  e
parassitologiche,  indispensabili  per  una  corretta  gestione   dei
pazienti immunocompromessi, assicuri l'esecuzione di: 
 
• Test per la determinazione della Viremia plasmatica di HIV 
• Test genotipico delle mutazioni di resistenza di HIV 
• Viremia quantitativa di HCV e HBV 
• Ricerca di resistenza per i farmaci anti-HBV 
 
4. Il Centro trapianti deve inoltre provvedere all'addestramento  del
personale sulla scrupolosa  adozione  delle  precauzioni  universali,
sulla possibilita' di introdurre in uso presidi di sicurezza  nonche'
garantire la  disponibilita'  dei  farmaci  necessari  alla  corretta
applicazione  della  profilassi  post-esposizione   (PPE)   per   gli
operatori  sanitari  secondo  i  protocolli   nazionali   attualmente
vigenti. 
Il paziente trapiantato afferira' al Centro Trapianti  per  tutte  le
problematiche cliniche pre-, peri- e post-trapianto.  Il  reparto  di
Malattie Infettive presso il  Centro  Trapianti,  si  prendera'  cura
della   gestione   delle   problematiche   specifiche   nella    fase
peri-trapianto mentre per quanto riguarda il  follow-up  il  paziente
verra' riaffidato al Centro che lo ha segnalato e  dal  quale  verra'
seguito,  sempre  con  il  coordinamento  del  Centro  Trapianti,  Va
sottolineato infatti  che  il  trapianto  d'organo  in  soggetti  con
infezione  da  EIIV  presenta  una  complessita'   tale   che   rende
indispensabile, al fine di garantire la massima sicurezza sia  per  i
pazienti che per gli  operatori  sanitari,  il  mantenimento  di  una
stretta collaborazione tra il Centro Trapianti e le strutture esterne
che seguono il paziente nella fase pre- e post-trapianto. 
 
D) Centri trapianto partecipanti 
 
Tutti i Centri Trapianto autorizzali dal CNT, sulla base del possesso
degli specifici requisiti previsti dal presente protocollo. 
 
E) Selezione dei pazienti 
 
Tutti  i  potenziali  candidati  saranno  valutati  presso  i  Centri
partecipanti al programma ed i loro  dati  verranno  inseriti  in  un
apposito data-base, indipendentemente dalla  valutazione  finale.  Si
raccomanda che i Centri Trapianto procedano  in  prima  istanza  alla
verifica  preliminare  della  sussistenza  dci   criteri   aggiuntivi
previsti dal presente  protocollo  prima  della  effettuazione  degli
accertamenti comunque previsti dal protocollo del Centro Trapianti. I
pazienti con caratteristiche rispondenti  ai  criteri  di  inclusione
proposti verranno inseriti nelle liste d'attesa, secondo le modalita'
gia' in essere per i pazienti senza infezione da HIV. 
I  criteri  di'  inclusione  proposti  comprendono,  oltre  a  quelli
generali per il trapianto vigenti  presso  i  singoli  centri,  anche
alcuni specifici, relativi all'infezione da HIV. 
 
F) Criteri aggiuntivi di inclusione 
 
1. Infezione da HIV documentata 
2. Capacita' di fornire/acquisire il Consenso informato 
3. Pazienti mai tratta trattati con terapia antiretrovirale con conta
di linfociti CD4-, circolanti, stabilmente ≥ 100/mmc. 
4. Pazienti in terapia antiretrovirale,  senza  precedenti  infezioni
opportunistiche -AIDS  defining"  con  conta  dei  linfociti  CD4+  ≥
100/mmc, stabile da almeno 6 mesi. HIV-1- RNA undetectahle al momento
dell'inclusione  in  lista;  e'  ammessa  la   presenza   di   attiva
replicazione  virale  di  HIV  in  pazienti  con   malattia   epatica
scompensata  e,  per   tale   motivo,   intolleranti   alla   terapia
antiretrovirale purche'  presentino  una  documentata  risposta  alla
terapia antiretrovirale nell'ultimo ciclo terapeutico. 
5. Pazienti con storia di una o piu' patologie opportunistiche  "AIDS
defining" devono avere conta dei linfociti CD4 ≥ 200/mmc, stabile  da
almeno  6  mesi  e  HIV-RNA  undetectable,  se  in   trattamento,   o
documentata risposta alla terapia antiretrovirale  nell'ultimo  ciclo
terapeutico 
6. Compliance al trattamento immunosoppressivo e  antiretrovirale  ed
alla profilassi delle infezioni opportunistiche, se indicata. 
I pazienti verranno monitorati, a cura del centro che ha in carico il
paziente, per CD4  e  HIV-RNA  con  cadenza  trimestrale  durante  la
permanenza in lista d'attesa. 
La perdita di uno o  piu'  criteri  di  inclusione  determina  uscita
temporanea dalla lista fino al  recupero  di  validita'  di  tutti  i
criteri di inclusione. 
 
G) Criteri di esclusione 
 
1. Mancanza dei criteri immunologici e virologici di inclusione 
2. Storia di patologie opportunistiche per le quali non  esistono  al
momento  attuale  opzioni  terapeutiche  efficaci  (Criptosporidiosi,
Leucoencefalopatia    Multifocale    Progressiva,    Infezioni     da
Mycohacterium abscessus. etc.) 
3. Diagnosi di Sarcoma di Kaposi viscerale 
4. Storia di neoplasia (eccezion fatta per  carcinoma  baso-cellulare
ed il carcinoma in situ della cervice  con  disease-free  documentata
superiore ai 5 anni; la guarigione dalla patologia neoplastica dovra'
essere certificala da uno specialista oncologo) 
 
II. Procedure del programma 
 
A) Valutazione infettivologica pre-trapianto dei candidati 
Con  riferimento  alla  situazione  immunologica  nei  confronti  dei
patogeni di seguito elencati, sarebbe auspicabile disporre  di  dati,
raccolti nelle fasi precoci dell'infezione da HIV 
1. Marker HBV* e  HCV*  (se  HBsAg  positivi  determinazione  HBV-DNA
serico,  genotipo,  ricerca  resistenze  verso   farmaci   antivirali
anti-HBV,  HDV-Ab  e  HDV-Ag;  se  anti-HCV  positivi  determinazione
HCV-RNA quantitativo con genotipo 
2. Sierologia toxoplasmosi' * 
3. Sierologia virus erpetici: HCMV*, HSV, VZV, EBV*, HHV-6, HHV-8. Si
raccomanda la determinazione della  viremia  con  PCR,  nei  casi  si
sieropositivita' a HHV-6 e HHV-8 
4. Intradermoreazione con 5 unita' di PPD (da  considerarsi  positiva
se diametro > = 5 mm). In alternativa e'  possibile  effettuare  test
che misurano la produzione di interferone gamma dopo stimolazione con
antigeni specifici di M. Tubercolosis  (quantifcron-TB  Gold  Test  e
T-SPOT  TB).  Il  riscontro  di  positivita'   all'intradermoreazione
tubercotinica o a  quantiferon  o  T-SPOT  TB,  impone  una  accurata
valutazione del paziente con indagini cliniche,  strumentali  nonche'
microbiologiche su escreato, urine, feci e sangue mirate alla ricerca
di micobatteri. La tubercolosi attiva controindica  il  trapianto  di
qualunque organo. I pazienti per i quali venga esclusa la presenza di
malattia tubercolare in atto devono essere  trattati  con  Isoniazide
(300 mg/die) in associazione a vitamina B6 per 6 mesi a partire dalla
30° giornata post-trapianto. Cio' appare nella sua  reale  importanza
se si considera la difficolta' che pone  la  terapia  antitubercolare
nel post-trapianto a  causa  delle  interferenze  farmacologiche  tra
rifampicina e farmaci immunosoppressori e anti-retrovirali 
5. Sierologia per  la  Lue.  Tutti  i  pazienti  che  presentano  una
positivita' delle indagini sierologiche  per  la  lue  devono  essere
sottoposti  a  rachicentesi,  se  compatibile   con   le   condizioni
dell'assetto  coagulativo,  per  la  determinazione  di  FTA-ABS  sul
liquor. Pazienti che non abbiano mai ricevuto trattamento specifico o
che presentino positivita' di  FTA-ABS  sul  liquor  devono  ricevere
adeguato trattamento  pre-trapianto  (Penicillina  G  12  milioni  di
unita'/die e.v. per 10 giorni o Ceftriaxone l gr/die per 14 giorni) 
6. Tampone nasale e ascellare o inguinale per ricerca  Staphylococcus
aureus meticillinoresistente (MRSA)#. Se colonizzati a livello nasale
verranno sottoposti ad un trattamento di  "decolonizzazione"  con  un
unguento a base di mupirocina 2% (2 applicazioni al di per 5 giorni);
se  colonizzati  a  livello  cutaneo  verranno  sottoposti  a   bagni
quotidiani per 10 giorni con sapone a base di clorexidina; al termine
della terapia verranno ripetuti tamponi di controllo 
7. Esame coproparassitologico 
8.  Coprocoltura  #  +  tampone  rettale  per  ricerca  enterococchi'
vancomicino-resistenti 
9. Urinocoltura # 
1O. Ecotomografia addominale 
11. Ortopantomografia con bonifica di eventuali foci dentari 
12. Altri esami batteriologici solo su indicazione clinica 
13. Visite ed esami specialistici preventivi  in  funzione  dei  dati
anamnestici e della visita  clinica  (visita  oncologica,  urologica,
ginecologica, etc....) 
* tali  determinazioni  vanno  ripetute  ogni  2  mesi  nei  pazienti
sieronegativi 
# da ripetere al momento del trapianto 
 
B) Vaccinazioni 
 
1. Vaccinazione antipneumococcica 
2. Vaccinazione antinfluenzale 
3. Vaccinazione anti epatite B (nei soggetti sprovvisti di' immunita'
naturale o vaccinale) 
4. Vaccinazione anti epatite A (nei soggetti sprovvisti di  immunita'
naturale o vaccinale) 
 
C) Profilassi antibatterica peri-operatoria 
 
Verranno utilizzati gli schemi di  profilassi  antibatterica  in  uso
presso ciascun centro. 
 
D) Profilassi anti-infettive o protocolli di sorveglianza da attuarsi
nel periodo post-operatorio 
 
L'instaurazione di regimi profilattici  unti-infettivi  da  protrarsi
anche per lungo  tempo  dopo  il  trapianto,  costituisce  ormai  una
consuetudine in numerosi centri soprattutto statunitensi. E'  infatti
dimostrato che ia somministrazione di cotrimoxazolo a basso  dosaggio
e' in grado di prevenire la polmonite da Pneumocystis jiroveci  cosi'
corne basse dosi di acyclovir cancellano di fatto il  problema  delle
infezioni muco-cutanee da virus  dell'herpes  simplex.  Il  crescente
problema  di  conteriimento  dei  costi  e   la   tossicita'   legata
all'assunzione  cronica  di   terapie   multifarrnacologiche   impone
peraltro una rivisitazione di tale approccio. 
1. HSV-1, HSV-2. In presenza di immunita' da pregressa infezione  nel
ricevente, non si ritiene utile la profilassi delle infezioni da  HSV
alla luce della semplicita' di trattamento (Acyclovir 400  mg  b.i.d.
per  10  giorni)   delle   manifestazioni   cliniche   in   caso   di
riattivazione.  Qualora  il   ricevente   risultasse   anti-HSV-1   o
anti-HSV-2 negativo  allo  screening  pre-trapianto  e  ricevesse  un
organo da  donatore  positivo  per  gli  anticorpi  anti-HSV  1  o  2
rispettivamente, deve essere intrapresa profilassi con acyclovir  400
mg ogni 12 ore da proseguire almeno per i primi 3 mesi post-trapianto
con attento monitoraggio clinico e virologico. 
Pneumocystis  jiroveci,  Toxoplasma  gondi.   Nonostante   la   bassa
incidenza dell'infezione da Pneumocystis jiroveci  nel  trapianto  di
fegato, l'entita' dell'immunosoppressione, indotta farmacologicamentc
nel corso dei primi mesi post-trapianto, suggerisce di  adottare  una
profilassi  primaria  sistematica  in  tutti  i   pazienti   mediante
l'impiego di cotrimoxazolo (160  mg  di  TMP)  a  giorni  alterni  in
associazione  ad  acido  fatico  nel   corso   dei   primi   6   mesi
post-trapianto. In pazienti che presentino al 6° mese livelli di  CD4
≤ 200/mmc la profilassi andra'  proseguita  come  raccomandato  dalle
linee guida. Tale  profilassi  risulta  inoltre  efficace  anche  nel
prevenire la toxoplasmosi. 
3. Infezione cla citomegalovirus umano (HCMV). Del tutto contrastanti
sono i risultati di studi clinici randomizzati  tesi  a  valutare  il
ruolo della somministrazione profilattica di acyclovir,  ganciclovir,
foscarnet o di immunoglobuline "iperimmuni" anti-HCMV. Non si ritiene
pertanto di raccomandare alcun regime profilattico ma  di  effettuare
una sorveglianza virologica nel corso dei primi 3 mesi post-trapianto
sulla base della  quale  impostare  la  terapia  pre-sintomatica.  Va
aggiunto che in tal modo e' inoltre possibile  prevenire  l'emergenza
di ceppi di HCMV resistenti al  ganciclovir  e/o  al  foscarnet,  che
classicamente si accompagna a trattamenti  antivirali  protratti  nel
tempo.  E'  infatti  noto  che  le  attuali  strategie  profilattiche
dell'infezione da HCMV in molti  centri  di  trapianto  prevedono  la
somministrazione di ganciclovir per via venosa o  valganciclovir  per
via orale per tempi che si protraggono per 100-2(X)  giorni  dopo  il
trapianto.  Si  raccomanda  pertanto  il  controllo  settimanale   di
antigenemia pp65 o preferibilmente di HCMV-DNA nel sangue  periferico
nel corso delle prime 12  settimane  post-trapianto.  Successivamente
controlli   mensili   o   su   indicazione   clinica.   La    terapia
pre-sintomatica   anti-citomegalovirus    andra'    effettuata    con
ganciclovir (5 mg/kg b.i.d. c.v.) o valganciclovir 900 mg per os ogni
12 ore (posologia da correggere in caso di insufficienza renale)  per
almeno 14 giorni o  sino  alla  negativizzazione  dell'antigenemia  o
della DNAemia utilizzando valori soglia da concordare  in  base  alla
tipologia e performance dei test erogati dai singoli  laboratori  (il
CNT  e'  a  disposizione  per  fornire   specifica   consulenza   per
individuare la migliore strategia da seguire nei singoli centri).  La
terapia con ganciclovir o valganciclovir  andra'  somministrata  alle
medesime dosi in  presenza  di  infezione  sintomatica.  In  caso  di
persistenza di livelli elevati di  antigenemia  o  di  DNAcmia  o  di
incremento  dell'antigenemia  in  associazione  a  positivita'  della
vircmia va Fortemente sospettata la presenza di  infezione  sostenuta
da ceppi di HCMV resistenti al ganciclovir ed  e'  quindi  opportuno,
effettuare le indagini virologiche per l' individuazione di eventuali
mutanti resistenti e  provvedere  all'instaurazione  di  terapia  con
foscarnct  (90  mg/kg  b.i.d.).  Per  la  frequente  coesistenza   di
resistenza sia a ganciclovir che a  cidofovir,  tale  farmaco  andra'
impiegato solo dopo che ne sia  stata  documentata  la  sensibilita'.
Cidofovir andra' somministrato  insieme  a  probenecid,  seguendo  lo
schema convenzionale di somministrazione  (2  somministrazioni  da  5
mg/kg a distanza di una  settimana,  seguite  da  5  mg/kg  ogni  due
settimane),  sino  a  negativizzazione   del   parametro   virologico
monitorizzato. 
4. EBV. I pazienti verranno sottoposti, con  cadenza  trimestrale,  a
prelievo ematico per la determinazione quantitativa con metodica  PCR
del DNA di EBV. 
5. HHV-6. I pazienti verranno sottoposti, con cadenza settimanale per
i  primi  3  mesi  post-trapianto,  a   prelievo   ematico   per   la
determinazione qualitativa con metodica PCR del DNA di HHV-6. 
6. HHV-8. I pazienti  verranno  controllati  dopo  il  trapianto  con
cadenza mensile per la ricerca di lesioni compatibili con sarcoma  di
Kaposi. In tale occasione a tutti i  pazienti  verra'  effettuato  un
prelievo ematico per la determinazione con metodica PCR  del  DNA  di
HHV-8; ai pazienti che presentino lesioni verra'  effettuata  inoltre
una biopsia cutanea per indagini istopatologiche e per la ricerca  di
HHV-8 su tessuto. 
7. Micosi profonde. Non si consiglia alcun  regime  profilattico.  Si
raccomanda  il  monitoraggio  settimanale   del   galattomannano   di
Aspergillus e l'individuazione dei pazienti a  rischio  aumentato  di
micosi  invasiva  da  trattare  con  approccio  pre-sintomatico.   Si
raccomanda  la  sorveglianza  delle   infezioni   da   Candida,   con
particolare riguardo all'esofagite. 
 
E) Trattamento immunosopressivo e del rigetto acuto e cronico 
 
E' noto che la replicazione dcl virus HIV  risulta  preferenziale  in
cellule attivate. Agendo come inibitori dell'attivazione  mediata  da
IL-2, Ciclosporina, Tacrolimus (FK506 o TAC) e  Micofenolato  Mofetil
(MMF) risultano esercitare anche indirettamente una azione anti-HIV. 
La  terapia  immunosoppressiva  vcrtera'  sull'utilizzo  di   farmaci
immunosoppressori regolarmente utilizzati nei protocolli  terapeutici
(ciclosporina,   tacrolimus,   micofenolato   mofetil,    lapamicina,
everolimus,  steroidi).  Si  sconsiglia,  se   possibile,   l'impiego
protratto di steroidi. 
Il dosaggio degli immunosoppressori verra' adeguato sulla base  delle
interazioni con  la  terapia  antiretrovirale  proposta.  Va  infatti
segnalato che esistono interazioni  farmacologiche  che  condizionano
livelli    subterapeutici    degli    antiretrovirali     o     degli
immunosoppressori. Anche il paziente HIV+ dovra' quindi sottoporsi  a
determinazioni plasmatiche di Ciclosporina A, Tacrolimus, Rapamicina,
etc. cd ai relativi aggiustamenti posologici. I livelli  ematici  dei
farmaci  verranno  monitorati  quotidianamente  dopo  l'inizio  della
HAART. Cambiamenti nella terapia antiretrovirale dovranno  comportare
una  revisione  dei  dosaggi  dei  farmaci   immunososppressori.   Le
esperienze. preliminari documentano che con l'impiego degli inibitori
delle proteasi (PI) si osserva una significativa interferenza con  il
tacrolimus che e' stato somministrato alla dose  di  1  mg/settimana.
Alla luce della gia' complessa  interazione  tra  PI  e  tacrolirnus,
l'uso di azoli antifungini e di rapamicina  viene  scoraggiato.  Meno
pronunciate sono le interferenze  tra  tacrolimus  ed  inibitori  non
nucleosidici  della  transcriptasi  inversa  (NNRTI)  anche   se   le
concentrazioni  plasmatiche  di  tacrolimus,  vengono   negativamente
influenzate dalla concomitante somministrazione di efavirenz. 
Il trattamento degli episodi di rigetto verra' effettuato secondo gli
schemi convenzionali. 
 
F) Trattamento antiretrovirale 
 
I regimi da utilizzare e le indicazioni sul comportamento in caso  di
tossicita'  o  inefficacia  quelli  consigliati  dalle  linee   guida
internazionali. 
La terapia antiretrovirale sara' sospesa per il tempo necessario alle
procedure chirurgiche, ma deve essere ripresa  il  piu'  precocemente
possibile, se possibile in 7 giornata post-trapianto. 
 
G) Recidiva dell'epatite cronica da HCV 
La profilassi della recidiva dell'infezione da HCV verra'  effettuata
mediante trattamento con interferone pegilato associato a ribavirina.
Nei pazienti che assumono dell  quest'ultimo  andra'  sostituito.  In
tutti i pazienti verranno controllati mensilmente i livelli di' acido
lattico venoso, i dati antropometrici e ricercati i  possibili  danni
d'organo associati  a  danno  mitocondriale.  Si  suggerisce  che  il
paziente in  lista  d'attesa  con  infezione  attiva  da  HCV,  venga
sottoposto a trattamento in modo che possa giungere al trapianto  con
l'eradicazione dell'infezione da HCV o con la piu' bassa virernia  di
HCV possibile. Si raccomanda cautela nel  trattamento  delle  cirrosi
Child B e C , per  un  maggior  rischio  di  mielosoppressione  e  di
infezioni ad essa correlate. Per  le  specifiche  raccomandazioni  di
trattamento si rimanda al documento recentemente pubblicato sul  sito
dell'AISF (www.webaisf.org).  E'  comunque  indicato,  a  prescindere
dall'instaurazione  o  meno  del  trattamento  antivirale,   che   il
monitoraggio della viremia HCV venga effettuato con cadenza mensile. 
 
H) Epatite B: prevenzione e trattamento della recidiva 
 
La profilassi della recidiva dell'infezione da HBV verra'  effettata,
in accordo alle linee guida internazionali, mediante somministrazione
a tempo indefinito di immunoglobuline anti-HBs titolate per mantenere
i  livelli  plasmatici  ≥  100  -  150  UI/ml  in  combinazione   con
antivirali. Lamivudina, entecavir e tenofovir hanno attivita' sia nei
confronti di HIV che di HBV ed il loro impiego e' controindicato come
agenti singoli, al di fuori del trattamento HAART. 
 
I) Controlli post operatori 
 
-  Controllo  delle  sottopopolazioni  linfocitarie:   determinazioni
quindicinali nel primo mese post trapianto, in seguito determinazioni
mensili, 
- Controllo HIV RNA: determinazioni mensili. 
- I restanti controlli, incluse le determinazioni dei livelli ematici
dei farmaci immunosoppressori si svolgeranno secondo  gli  schemi  in
uso presso i centri trapianto 
 
L) Follow up e valutazione della risposta 
 
Il follow up sara' quello previsto  per  ogni  paziente  trapiantato,
completato  dalle  determinazioni  della  carica   virale   e   delle
sottopopolazioni  linfocitarie.  Tutte  le   complicanze   infettive,
neoplastiche, rigetti, etc. che il paziente presenta  nel  corso  del
follow-up andranno registrate. A 12, 24, 36 e 60  mesi,  qualora  non
controindicato, viene suggerita l'esecuzione di una biopsia epatica. 
 
III. Aspetti organizzativi e di monitoraggio del programma 
 
La non esecuzione o il mancato rispetto delle  cadenze  previste  dal
presente protocollo nel pre e posi operatorio, possono rappresentare,
per il centro trapianti, motivo di sospensione d programma stesso. Il
Board Trapianti in HIV e la Commissione Tecnico Scientifica Trapianti
in HIV operanti presso il CNT si  fa  carico  dell'organizzazione  di
riunioni periodiche nel corso delle quali si verifichera' lo stato di
avanzamento del  programma  e  della  raccolta  dati.  Sono  previste
"audit" a cura del CNT presso i Centri per valutare l'efficacia e  la
sicurezza della procedura. 
 
IV. Analisi dei dati 
 
Il data base dei pazienti inclusi in lista e  di  quelli  trapiantati
sara' centralizzato presso il CNT. Sulla  casistica  potranno  essere
condotti studi proposti sia dal  CNT  che  dai  centri  partecipanti,
inclusi i centri di coordinamento (CRT/CIR), previa  approvazione  da
parte del Board Trapianti in HIV. 
 
V. Attivazione locale del Programma 
 
Tutti i centri di trapianto che presentano i requisiti previsti e che
desiderano   intraprendere   tale    attivita',    devono    ottenere
l'autorizzazione dal proprio assessorato, previo parere dei direttori
generali delle aziende coinvolte e del Centro Nazionale Trapianti che
svolge funzione di coordinatore  del  programma  e  si  occupa  della
sorveglianza, della registrazione e dell'analisi centralizzata  delle
informazioni generate dal programma nelle sue varie fasi. 
 
 
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