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Numero Atti:58042
Ultima Gazzetta Ufficiale del: 17 gennaio 2018 Ultima Modifica: 19 gennaio 2018
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Dettaglio atto

Ministero della Salute

Decreto 09 novembre 2015

Funzioni di Organismo statale per la cannabis previsto dagli articoli 23 e 28 della convenzione unica sugli stupefacenti del 1961, come modificata nel 1972. (15A08888) Allegato rettificato dal Comunicato 07 gennaio 2016

(G.U. Serie Generale , n. 279 del 30 novembre 2015)

 
 
 
                      IL MINISTRO DELLA SALUTE 
 
  Visto il decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n.
309, di approvazione del  Testo  Unico  delle  leggi  in  materia  di
disciplina degli stupefacenti  e  sostanze  psicotrope,  prevenzione,
cura e riabilitazione dei  relativi  stati  di  tossicodipendenza,  e
successive modifiche e integrazioni (di seguito  Testo  Unico),  che,
all'art. 2, comma 1, prevede tra le  competenze  del  Ministro  della
salute, la concessione delle autorizzazioni per la  coltivazione,  la
produzione,    la    fabbricazione,    l'impiego,    il    commercio,
l'esportazione, l'importazione, il transito, l'acquisto, la vendita e
la detenzione delle sostanze stupefacenti o psicotrope; 
  Vista in particolare, la sezione «B» della tabella  dei  medicinali
allegata al Testo Unico, che include i medicinali di origine vegetale
a  base  di  cannabis  (sostanze  e  preparazioni  vegetali,  inclusi
estratti e tinture) tra quelli  che  possono  essere  prescritti  con
ricetta non ripetibile, fatte salve specifiche prescrizioni  indicate
dall'Agenzia italiana del farmaco (AIFA)  nell'ambito  dell'eventuale
autorizzazione all'immissione in commercio; 
  Visti  gli  articoli  27,  28,  29  e  30  del  Testo  Unico,   che
disciplinano l'autorizzazione alla coltivazione; 
  Vista la convenzione unica sugli stupefacenti adottata a  New  York
il 30 marzo 1961, come emendata dal  Protocollo  di  Ginevra  del  25
marzo 1972, ratificata e resa esecutiva in Italia in base alla  legge
5 giugno 1974, n. 412; 
  Visto in particolare, il combinato disposto degli articoli 23 e  28
dell'anzidetta convenzione che, per il caso  di  autorizzazione  alla
coltivazione della pianta  di  canapa,  prevede  l'istituzione  o  il
mantenimento di organismi statali ai  fini  della  disciplina  e  dei
controlli relativi; 
  Visto il decreto-legge 17 febbraio 1998, n.  23,  convertito  dalla
legge 8 aprile 1998, n. 94, ed  in  particolare  l'art.  5  che  reca
disposizioni sulla prescrizione di preparazioni magistrali; 
  Visto il decreto del  Ministro  della  salute  18  agosto  1993  di
determinazione della tariffa nazionale per la vendita al pubblico dei
medicinali, pubblicato nella  Gazzetta  Ufficiale  del  25  settembre
1993, n. 226; 
  Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219,  e  successive
modifiche  e  integrazioni,  recante   attuazione   della   direttiva
2001/83/CE relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano; 
  Vista la legge 15  marzo  2010,  n.  38  recante  disposizioni  per
garantire l'accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore; 
  Visto il decreto del  Presidente  del  Consiglio  dei  ministri  11
febbraio 2014,  n.  59  recante  Regolamento  di  organizzazione  del
Ministero della salute; 
  Visto il decreto del Ministro della salute 8 aprile 2015 di  natura
non  regolamentare  di  individuazione  degli   uffici   centrali   e
periferici e delle funzioni di  livello  dirigenziale  non  generale,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 11 giugno 2015, n. 133; 
  Visto l'accordo di collaborazione sottoscritto  in  data  30  marzo
2012 tra l'Agenzia italiana del  farmaco  (AIFA)  e  l'Agenzia  delle
industrie  difesa  -  alla  quale  e'  affidata  la  gestione   dello
Stabilimento chimico farmaceutico militare di Firenze (SCFM) in  base
a decreto del Ministro della difesa in data  24  aprile  2001  -  che
individua lo stesso Stabilimento  chimico  farmaceutico  militare  di
Firenze quale sito di eventuale produzione di medicinali carenti  sul
mercato nazionale o europeo, oggetto di  specifiche  convenzioni,  al
fine di facilitare l'accesso a tali medicinali da parte dei pazienti; 
  Visto l'accordo di collaborazione tra il Ministro della salute e il
Ministro della difesa - sottoscritto in  data  18  settembre  2014  -
finalizzato all'avvio del Progetto Pilota per la produzione nazionale
di sostanze e preparazioni di origine vegetale a base di cannabis, da
svolgere presso lo  Stabilimento  chimico  farmaceutico  militare  di
Firenze secondo le modalita' di cui ad  un  protocollo  operativo  da
definire da parte di apposito gruppo di lavoro previsto  al  punto  2
dello stesso accordo; 
  Visto il documento di sintesi per  la  realizzazione  del  Progetto
Pilota, elaborato dal Gruppo di  lavoro  istituito  con  decreto  del
direttore della Direzione  generale  dei  dispositivi  medici  e  del
servizio farmaceutico 30 ottobre 2014, integrato con d.d. 22 dicembre
2014 e d.d. 23  giugno  2015,  ai  sensi  dell'anzidetto  accordo  di
collaborazione, ed in particolare l'allegato tecnico predisposto  dal
medesimo Gruppo per la  definizione  delle  modalita'  di  produzione
nazionale di sostanze e preparazioni di origine vegetale  a  base  di
cannabis; 
  Informato il Consiglio superiore di sanita'  nelle  sedute  del  10
febbraio e del 10 marzo 2015 sulle attivita' del Progetto Pilota; 
  Ritenuto di dover specificare le funzioni che  il  Ministero  della
salute - Direzione generale dei dispositivi  medici  e  del  servizio
farmaceutico - Ufficio centrale stupefacenti, svolge, in  materia  di
autorizzazione alla coltivazione delle  piante  e  di  determinazione
delle  quote  di  fabbricazione  della  sostanza  attiva  di  origine
vegetale  a  base  di  cannabis,  nonche'  di  determinazione   delle
prescrizioni e garanzie cui subordinare tale autorizzazione, ai sensi
degli articoli 17, 27 e 31 del Testo  Unico,  anche  in  qualita'  di
organismo statale individuato ai sensi degli articoli 23 e  28  della
citata Convenzione unica sugli stupefacenti di New York; 
  Acquisito il parere favorevole delle regioni  e  province  autonome
espresso nella seduta del 20 ottobre 2015 della Conferenza permanente
per i rapporti tra lo Stato, le Regioni e  le  Province  autonome  di
Trento e di Bolzano; 
 
                              Decreta: 
 
                               Art. 1 
 
 
                 Funzioni del Ministero della salute 
          in qualita' di Organismo statale per la cannabis 
 
  1. Il Ministero della salute, Direzione  generale  dei  dispositivi
medici e del servizio farmaceutico - Ufficio  centrale  stupefacenti,
nel rispetto delle attribuzioni ad esso  conferite  dal  decreto  del
Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309,  di  approvazione
del  Testo  Unico  delle  leggi  in  materia  di   disciplina   degli
stupefacenti   e   sostanze   psicotrope,   prevenzione,    cura    e
riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, e  successive
modificazioni, svolge, anche in qualita' di organismo statale per  la
cannabis ai sensi degli articoli 23  e  28  della  convenzione  unica
sugli stupefacenti adottata  a  New  York  il  30  marzo  1961,  come
emendata dal Protocollo di Ginevra del 25 marzo  1972,  ratificata  e
resa esecutiva in Italia in base alla legge 5 giugno 1974, n. 412, le
seguenti funzioni: 
    a)  autorizza  la  coltivazione  delle  piante  di  cannabis   da
utilizzare per la produzione di medicinali di origine vegetale a base
di cannabis, sostanze e preparazioni vegetali; 
    b) individua le aree da destinare alla coltivazione di piante  di
cannabis per la produzione delle relative sostanze e preparazioni  di
origine vegetale e la superficie dei terreni su cui  la  coltivazione
e' consentita; 
    c) importa, esporta  e  distribuisce  sul  territorio  nazionale,
ovvero autorizza  l'importazione,  l'esportazione,  la  distribuzione
all'ingrosso e il mantenimento di scorte  delle  piante  e  materiale
vegetale a base di cannabis, ad eccezione delle giacenze in  possesso
dei fabbricanti di medicinali autorizzati; 
    d) provvede alla determinazione delle quote di  fabbricazione  di
sostanza attiva di origine vegetale a base  di  cannabis  sulla  base
delle richieste delle Regioni e delle Province autonome e ne  informa
l'International Narcotics Control Boards  (INCB)  presso  le  Nazioni
Unite. 
  2. I coltivatori autorizzati ai sensi  del  comma  1,  lettera  a),
consegnano il materiale vegetale a base di cannabis, nei tempi e modi
definiti nel provvedimento di autorizzazione  alla  coltivazione,  al
Ministero della salute, Direzione generale dei dispositivi  medici  e
del  servizio  farmaceutico  -  Ufficio  centrale  stupefacenti,  che
provvede  alla  destinazione  del  materiale  stesso  alle   officine
farmaceutiche  autorizzate  per  la  successiva   trasformazione   in
sostanza attiva o preparazione vegetale,  entro  quattro  mesi  dalla
raccolta. 
                               Art. 2 
 
 
                             Definizioni 
 
  1. Ai fini del presente decreto per piante di cannabis,  a  cui  si
applicano le previsioni dell'art. 27 del Testo Unico, si intendono le
piante diverse  da  quelle  di  canapa  coltivate  esclusivamente  da
sementi certificate per la  produzione  di  fibre  o  per  altri  usi
industriali, come consentito dalla normativa dell'Unione europea. 
                               Art. 3 
 
 
              Quote di fabbricazione di sostanza attiva 
               di origine vegetale a base di cannabis 
 
  1. Le Regioni e le Provincie autonome predispongono le richieste di
cui all'art. 1, comma 1, lettera  d),  sulla  base  della  stima  dei
fabbisogni dei pazienti in trattamento e di eventuali incrementi  per
nuove esigenze di trattamento, e le trasmettono  al  Ministero  della
salute, Direzione generale dei  dispositivi  medici  e  del  servizio
farmaceutico - Ufficio centrale stupefacenti, entro e non oltre il 31
maggio di ciascun anno. 
  2. La trasmissione delle richieste di cui al comma  1  puo'  essere
effettuata anche  da  una  Regione  o  Provincia  autonoma  capofila,
opportunamente individuata, secondo quanto  stabilito  nell'«Allegato
tecnico per la produzione nazionale di  sostanze  e  preparazioni  di
origine  vegetale  a  base  di  cannabis»,  che   costituisce   parte
integrante del presente decreto. 
                               Art. 4 
 
 
                       Prescrizioni e garanzie 
               dell'autorizzazione alla fabbricazione 
 
  1. Le prescrizioni e garanzie a cui l'autorizzazione e' subordinata
sono indicate nel punto 1 dell'«Allegato tecnico  per  la  produzione
nazionale di sostanze e preparazioni di origine vegetale  a  base  di
cannabis», i cui contenuti sono stati elaborati dal gruppo di  lavoro
istituito con d.d. 30 ottobre 2014 integrato  con  d.d.  22  dicembre
2014 e d.d. 23 giugno 2015,  che  costituisce  parte  integrante  del
presente decreto. 
  2. La persona responsabile della coltivazione  deve  comunicare  al
Ministero della salute, Direzione generale dei dispositivi  medici  e
del servizio farmaceutico - Ufficio centrale stupefacenti  il  numero
delle piante da allevare per ogni ciclo di coltivazione, entro trenta
giorni dall'inizio delle attivita' di coltivazione, nonche' il numero
delle piante coltivate e la  resa  in  peso  delle  infiorescenze  da
avviare alla produzione industriale per ottenere la  sostanza  attiva
di origine vegetale a base di cannabis o  le  preparazioni  vegetali,
entro trenta giorni dalla raccolta. 
  3. La persona qualificata  dell'officina  farmaceutica  autorizzata
comunica  al  Ministero  della   salute,   Direzione   generale   dei
dispositivi medici e del servizio  farmaceutico  -  Ufficio  centrale
stupefacenti, ogni lotto di sostanza attiva o preparazione vegetale a
base di cannabis rilasciato, entro trenta giorni dal rilascio e prima
dell'avvio alla distribuzione. 
  4. Trascorsi quindici giorni dall'avvenuta  comunicazione,  se  non
sono stati formulati rilievi da parte  del  Ministero  della  salute,
Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio farmaceutico
- Ufficio centrale stupefacenti, il lotto puo'  essere  avviato  alla
distribuzione. 
                               Art. 5 
 
 
                     Rinvio all'allegato tecnico 
 
  1. Le disposizioni  relative  alla  stima  della  produzione  e  ai
controlli  sulla   coltivazione,   all'appropriatezza   prescrittiva,
all'uso medico della cannabis, al sistema di  fitosorveglianza  e  ai
costi di produzione dei prodotti sono contenute nei punti 2, 3, 4, 5,
6 dell'allegato tecnico al presente decreto. 
                               Art. 6 
 
 
                 Clausola di invarianza finanziaria 
 
  1. Alle attivita' derivanti dall'attuazione del presente decreto si
provvede nei limiti delle risorse umane,  strumentali  e  finanziarie
previste a legislazione vigente e comunque  senza  nuovi  o  maggiori
oneri a carico della finanza pubblica. 
  Il  presente  decreto  entra  in  vigore  il  quindicesimo   giorno
successivo a quello della sua pubblicazione nella Gazzetta  Ufficiale
della Repubblica italiana. 
    Roma, 9 novembre 2015 
 
                                                Il Ministro: Lorenzin 
                                                             Allegato 
 
Allegato  tecnico  per  la  produzione  nazionale   di   sostanze   e
         preparazioni di origine vegetale a base di cannabis 
 
Introduzione e principi generali* 
    Il presente allegato  riporta  i  principi  generali  proposti  e
approvati dal Gruppo di lavoro, istituito con decreto  del  direttore
della Direzione  generale  dei  dispositivi  medici  e  del  servizio
farmaceutico 30 ottobre 2014, integrato con d.d.  22  dicembre  2014,
come previsto dall'accordo di collaborazione tra  il  Ministro  della
salute ed il Ministro della difesa firmato in data 18 settembre 2014. 
    La produzione nazionale di sostanze  e  preparazioni  di  origine
vegetale a base di cannabis verra' effettuata secondo le  indicazioni
del presente Allegato, in conformita' alle convenzioni internazionali
in materia di sostanze stupefacenti o psicotrope recepite  con  leggi
nazionali, alla normativa europea in materia di  sostanze  attive  ad
uso umano,  alla  normativa  nazionale  in  materia  di  prescrizioni
mediche magistrali e relativi medicinali preparati in farmacia e alle
disposizioni per garantire l'accesso  alle  cure  palliative  e  alla
terapia del dolore. 
    La coltivazione di piante di cannabis per uso medico a  contenuto
di tetraidrocannabinolo superiore allo 0,2% deve  essere  autorizzata
dal Ministero della salute, come previsto dall'art.  27  del  decreto
del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990,  n.  309  recante  il
Testo Unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e
sostanze  psicotrope,  di  seguito   T.U.,   specificando   il   nome
scientifico della pianta, le linee  genetiche/chemotipo,  nonche'  le
parti della pianta da utilizzare per  la  produzione  della  sostanza
attiva a base di cannabis. 
    La fase di Progetto Pilota avra' la durata di ventiquattro mesi a
decorrere dalla pubblicazione nella Gazzetta  Ufficiale  del  decreto
che individua le  funzioni  di  Organismo  statale  per  la  cannabis
previsto dagli  articoli  23  e  28  della  convenzione  unica  sugli
stupefacenti del 1961, come modificata nel 1972 di  cui  il  presente
allegato costituisce parte integrante. 
    In   tale   periodo   saranno   effettuate   le   verifiche   del
raggiungimento dei risultati  attesi.  La  fase  di  Progetto  Pilota
prevede una produzione fino a 100 kg di infiorescenze di cannabis; la
produzione industriale sara' effettuata in base alle richieste  delle
Regioni e Province autonome  in  relazione  al  numero  dei  pazienti
trattati. In assenza delle predette richieste,  la  produzione  della
sostanza attiva di origine vegetale a base di  cannabis,  di  seguito
denominata «sostanza attiva» o cannabis, sara' effettuata in base  al
consumo nazionale degli ultimi due anni  al  fine  di  assicurare  la
continuita' terapeutica. 
----------- 
* Dai dati  pubblicati  dall'International  Narcotics  Control  Board
(Narcotic Drugs: Estimated world requirements  for  2015;  statistics
for 2013) i Paesi produttori di cannabis per uso medico sono  Canada,
Regno Unito, Olanda, Danimarca e Israele, i  Paesi  importatori  sono
Germania, Spagna, Canada, Danimarca e Italia. Il consumo mondiale  di
cannabis ad uso medico nel 2013 e' stato di 51 tonnellate. 
1) Sito di produzione della sostanza attiva. 
    In conformita' a quanto previsto dall'accordo  di  collaborazione
tra il Ministro della salute ed il Ministro della difesa  firmato  in
data 18 settembre 2014 e' individuato l'Agenzia  industrie  difesa  -
Stabilimento chimico farmaceutico  militare  di  Firenze  (AID-SCFM),
sito in  via  Reginaldo  Giuliani,  201  -  Firenze  quale  luogo  di
coltivazione e produzione della «sostanza  attiva»  che  deve  essere
effettuata in conformita' all'Active  Substance  Master  File  (ASMF)
depositato all'Agenzia italiana del farmaco (AIFA). 
    L'AID-SCFM,  per  avviare  le   attivita'   di   coltivazione   e
produzione, deve essere in possesso delle seguenti autorizzazioni: 
      autorizzazione  alla  coltivazione  delle  piante  di  cannabis
rilasciata dal Ministero della salute ai sensi dell'art. 27 del TU; 
      autorizzazione alla produzione di sostanze  attive  di  origine
vegetale rilasciata dall'AIFA; 
      autorizzazione alla produzione di sostanze attive  stupefacenti
di origine vegetale rilasciata dal Ministero della  salute  ai  sensi
degli art. 17 e 32 del TU. 
2) Stima della produzione di cannabis e controlli sulla coltivazione. 
    La coltivazione va  effettuata  utilizzando  le  linee  genetiche
indicate nell'ASMF secondo il disciplinare  tecnico  di  coltivazione
realizzato in collaborazione tra Ministero delle politiche  agricole,
alimentari  e  forestali  (MIPAAF)  e   l'AID   SCFM   e   aggiornato
periodicamente. 
    La  produzione  farmaceutica  di  cannabis  per  uso  medico   e'
realizzata  esclusivamente  utilizzando  piante  riprodotte  mediante
sistemi di riproduzione agamica, per garantire la massima uniformita'
e standardizzazione dei prodotti ottenuti. 
    Il materiale vegetale deve provenire da piante in ottimo stato di
sviluppo,  sempre  mantenute  allo  stato  vegetativo  ed  esenti  da
patogeni e parassiti. 
    Questa condizione si ottiene  allevando  un  numero  adeguato  di
piante  in  vasi  di  elevate  dimensioni   e   mantenute   rinnovate
costantemente e con metodi di riproduzione agamici  tra  i  quali  la
micropropagazione in vitro. 
    Occorre avere tre ambienti separati: 
      1. ambiente 1 - ambiente dedicato all'allevamento delle  piante
madri in pieno sviluppo vegetativo; 
      2. ambiente 2 - ambiente dedicato all'allevamento  delle  talee
per indurre la loro radicazione; 
      3. ambiente 3 - ambiente dedicato allo  sviluppo  delle  piante
per la produzione. 
    I quantitativi da produrre per anno sono determinati  sulla  base
delle richieste predisposte dalle Regioni e dalle  Province  autonome
su apposita scheda (Allegato «A») e  trasmesse  all'Ufficio  centrale
stupefacenti del Ministero della salute entro il 31 maggio di ciascun
anno. 
    I controlli periodici relativi alle attivita' di  coltivazione  e
raccolta della «sostanza attiva» sono svolti dalla Guardia di Finanza
secondo le procedure di cui all'art. 29  T.U.,  in  conformita'  alle
specifiche del suddetto disciplinare tecnico di coltivazione. 
3) Appropriatezza prescrittiva e modalita' di dispensazione. 
    La prescrizione di preparazioni magistrali a base di cannabis per
uso  medico,  da  rinnovarsi  volta  per  volta,  e'  effettuata   in
conformita'  alla  normativa  nazionale  vigente  in   materia   (con
particolare riferimento all'art. 5, commi 3 e 4, del decreto-legge 17
febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni,  dalla  legge  8
aprile 1998, n. 94, e all'art. 43, comma 9, del T.U.) ed integrata  a
fini  statistici  con  i  dati  (anonimi)  relativi  a  eta',  sesso,
posologia in peso di cannabis ed esigenza di trattamento da riportare
sulla scheda per la raccolta dei dati dei pazienti trattati  prevista
nel successivo paragrafo 5) Sistema di fitosorveglianza. 
    Il farmacista acquista la sostanza attiva di origine  vegetale  a
base di cannabis mediante il modello di buono acquisto  previsto  dal
decreto ministeriale 18  dicembre  2006  (cfr  art.  38  T.U.)  e  ne
registra la movimentazione  sul  registro  di  entrata  uscita  degli
stupefacenti in farmacia (art. 60 e 62 del T.U.). 
    Il farmacista allestisce in farmacia, in osservanza  delle  Norme
di Buona  Preparazione  (NBP),  preparazioni  magistrali  a  base  di
cannabis che comportino la ripartizione della sostanza attiva in dose
e forma di medicamento,  secondo  la  posologia  e  le  modalita'  di
assunzione indicate dal  medico  prescrittore,  in  conformita'  alle
indicazioni fornite nel successivo paragrafo relativo alla  posologia
e alle istruzioni per  l'uso  medico  della  cannabis  che  prevedono
l'assunzione  orale  del  decotto  e  la  somministrazione  per   via
inalatoria, mediante l'uso di uno specifico vaporizzatore. 
    Al momento non esistono studi su eventuali effetti collaterali  o
tossicita' acuta di preparazioni  vegetali  definite  come  «olio»  o
«soluzione  oleosa»  di  cannabis,  che  consistono  in  non   meglio
specificati  estratti  di  cannabis  in  olio  e/o  altri   solventi.
Pertanto, per assicurare la qualita'  del  prodotto,  la  titolazione
del/i  principio/i  attivo/i  deve  essere  effettuata  per  ciascuna
preparazione magistrale con metodologie sensibili e specifiche  quali
la cromatografia liquida o gassosa accoppiate alla  spettrometria  di
massa ovvero il metodo di estrazione deve essere autorizzato ai sensi
della normativa vigente. 
    La dispensazione della preparazione magistrale deve  avvenire  in
conformita' a quanto previsto dall'art. 45, commi 4 e 5 del T.U. 
    In analogia al combinato disposto degli  articoli  43  e  45  del
T.U., al fine della dimostrazione della liceita' del  possesso  della
preparazione magistrale a base di  cannabis  per  uso  medico,  copia
della ricetta  timbrata  e  firmata  dal  farmacista  all'atto  della
dispensazione deve essere consegnata al paziente o alla  persona  che
ritira la preparazione magistrale a base di cannabis, fermo  restando
il divieto previsto dall'art. 44 del T.U. 
    Il Ministero della salute promuove la conoscenza e la  diffusione
di   informazioni   sull'impiego   appropriato   delle   preparazioni
magistrali a base di cannabis, sulla  base  dei  pareri  dell'AIFA  e
dell'Istituto  superiore  di  sanita',  per  quanto   di   rispettiva
competenza, al fine della formazione dei medici e  dei  farmacisti  e
dell'informazione ai pazienti. 
    La rimborsabilita' a carico del Servizio sanitario  regionale  e'
subordinata  alle  indicazioni  emanate  da  parte  delle  Regioni  o
Province autonome. 
4) Uso   medico   della   cannabis,   proprieta'    farmacodinamiche,
  farmacocinetiche,  istruzioni   d'uso,   effetti   collaterali   ed
  avvertenze. 
4.1 Uso medico della cannabis. (1) 
    Gli impieghi di cannabis ad uso medico  sono  presenti  in  studi
clinici   controllati,   studi   osservazionali,   nelle    revisioni
sistematiche e  nelle  metanalisi  della  letteratura  internazionale
indicizzata.  I  risultati  di  questi  studi  non  sono   conclusivi
sull'efficacia dell'uso medico della cannabis nelle  patologie  sotto
indicate, le  evidenze  scientifiche  sono  di  qualita'  moderata  o
scarsa, con  risultati  contraddittori  e  non  conclusivi,  mancano,
inoltre, dati a supporto di un favorevole rapporto  rischio/beneficio
per la cannabis, tuttavia vi  e'  l'indicazione  a  proseguire  nelle
ricerche per ottenere evidenze definitive. (Lutge 2013; Curtis  2009;
Richards 2012; Mills 2007; Velayudhan et  al.  2014;  Cridge  et  al.
2013; Borgelt et al. 2013; Grotenhermen and Müller-Vahl  2012;  Leung
2011; Kogan et al. 2007; Navari 2013; Farrell et  al.,  2014;  Robson
2014, Whiting et al., 2015, Afsharimani et  al.,  2015;  Finnerup  et
al., 2015;  Hill  2015).  Sara'  quindi  necessario,  dopo  un  tempo
adeguato di uso della cannabis nelle patologie di  seguito  indicate,
riconsiderare gli impieghi suddetti alla luce di trials  clinici  che
in maniera rigorosa evidenzino su un numero significativo di soggetti
trattati la reale efficacia della cannabis ad uso medico. 
    In  considerazione  delle  evidenze  scientifiche  fino  ad   ora
prodotte, che dovranno essere  aggiornate  ogni  due  anni,  si  puo'
affermare che l'uso medico della cannabis non puo' essere considerato
una terapia propriamente detta, bensi' un trattamento sintomatico  di
supporto ai trattamenti standard,  quando  questi  ultimi  non  hanno
prodotto gli effetti desiderati, o hanno provocato effetti  secondari
non  tollerabili,  o  necessitano  di   incrementi   posologici   che
potrebbero determinare la comparsa di effetti collaterali. 
    Gli impieghi di cannabis ad uso medico riguardano: 
      l'analgesia in patologie che implicano spasticita' associata  a
dolore (sclerosi multipla, lesioni del  midollo  spinale)  resistente
alle  terapie  convenzionali  (Lynch  2015;  Koppel  et   al.   2014;
Corey-Bloom et al. 2012;  Rog  et  al.  2007;  Ibegdu  et  al.,  2012
Giacoppo et al. 2014; Aggarwal et al., 2007; ); 
      l'analgesia nel dolore cronico (con particolare riferimento  al
dolore neurogeno) in  cui  il  trattamento  con  antinfiammatori  non
steroidei o con  farmaci  cortisonici  o  oppioidi  si  sia  rivelato
inefficace (Lucas 2012; Aggarwal 2009; Ellis et al. 2009;  Abrams  et
al., 2009; Eisenberg et al. 2014; Wilsey et al., 2013); 
      l'effetto anticinetosico ed antiemetico nella nausea e  vomito,
causati da chemioterapia, radioterapia, terapie per HIV, che non puo'
essere ottenuto con trattamenti tradizionali  (Tramer  et  al.  2001;
Smith 2011; Cinti, 2009); 
      l'effetto stimolante dell'appetito nella cachessia,  anoressia,
perdita dell'appetito in pazienti oncologici  o  affetti  da  AIDS  e
nell'anoressia nervosa, che non puo' essere ottenuto con  trattamenti
standard (Beal et al, 1995; Beal et al. 1997;  Carter  et  al.  2004;
Haney et al. 2007); 
      l'effetto  ipotensivo  nel  glaucoma  resistente  alle  terapie
convenzionali (Tomida et al 2004; Tomida et al2006); 
      la riduzione dei movimenti involontari  del  corpo  e  facciali
nella sindrome di Gilles de la Tourette che non puo' essere  ottenuta
con trattamenti standard (Müller-Vahl, 2013). 
    Si evidenzia che esistono diverse linee genetiche di cannabis che
contengono concentrazioni differenti dei principi  farmacologicamente
attivi e, conseguentemente, producono effetti diversi; pertanto,  gli
impieghi ad uso  medico  verranno  specificati  dal  Ministero  della
salute, sentiti l'Istituto superiore di sanita' e l'AIFA per ciascuna
linea genetica di cannabis. 
4.2 Proprieta' farmacodinamiche. 
    Dei diversi fitocannabinoidi presenti nella pianta  di  cannabis,
soltanto alcuni sono capaci di interagire in misura differente con  i
recettori cannabinoidi endogeni  CB1  e  CB2.  Il  recettore  CB1  e'
presente nel sistema nervoso centrale  e  periferico  (es.  corteccia
cerebrale, ippocampo,  amigdala,  gangli  basali,  substantia  nigra,
midollo, gli interneuroni spinali) ma anche nella milza,  nel  cuore,
nei polmoni, nel tratto gastrointestinale, nel rene e nella vescica e
negli organi riproduttori. I recettori CB2 si concentrano nei tessuti
e nelle cellule del sistema immune come i leucociti  e  la  milza  ma
anche negli astrociti  delle  cellule  nervose  (Grotenhermen,  2003;
information for health care professional on cannabis at 
 
shttp://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/pdf/marihuana/med/infopro
f-eng.pdf) 
    Il tetraidrocannabinolo (THC) e' un agonista parziale di entrambi
i recettori CB ed e' il responsabile degli effetti psicoattivi  della
cannabis per la sua azione sul recettore CB1; inoltre il  THC  agisce
anche su altri recettori non CB e su altri target quali canali ionici
ed  enzimi  con  potenziali   effetti   antidolorifici,   antinausea,
antiemetici, anticinetosici, stimolanti l'appetito e ipotensivi sulla
pressione endooculare (Pertwee, 2008). 
    Il cannabidiolo (CBD) manca di psicoattivita' poiche' sembra  non
legarsi ne' ai recettori CB1 ne' ai recettori CB2  in  concentrazioni
apprezzabili, ma influenza l'attivita' di altri target  quali  canali
ionici,   recettori   ed   enzimi   con   un    potenziale    effetto
antinfiammatorio,    analgesico,    anti     nausea,     antiemetico,
antipsicotico, anti ischemico, ansiolitico e antiepilettico  (Pertwee
, 2008) . 
4.3 Proprieta' farmacocinetiche. 
    Indipendentemente dall'uso medico o ricreazionale, le  proprieta'
farmacocinetiche  della  cannabis  variano  in  funzione  della  dose
assunta e della modalita' di assunzione (Patient information  of  the
Dutch Office of Medicinal Cannabis at 
 
http://www.cannabisbureau.nl/en/MedicinalCannabis/Patientinformation/
). 
    Si fa presente che nel caso dell'uso medico  della  cannabis,  la
via di somministrazione e le dosi da utilizzare  sono  a  discrezione
del medico curante  tenuto  conto  delle  esigenze  terapeutiche  del
paziente  e  che  pertanto  le  proprieta'  farmacocinetiche  saranno
funzione delle scelte  operate  (Patient  information  of  the  Dutch
Office of Medicinal Cannabis at 
 
http://www.cannabisbureau.nl/en/MedicinalCannabis/Patientinformation/
). 
    In seguito all'assunzione orale di cannabis o  di  THC  sintetico
(es. dronabinolo), soltanto  il  10-20%  di  THC  entra  nel  sistema
circolatorio a  causa  di  un  esteso  metabolismo  epatico  e  della
limitata solubilita' del THC in acqua  (Grotenhermen,  2003;  Huestis
2007). Dopo somministrazione orale,  sono  necessari  dai  30  ai  90
minuti per l'inizio dell'effetto farmacologico, l'effetto massimo  si
ottiene entro le 2-4 ore dopo l'assunzione. 
    Le concentrazioni plasmatiche di THC variano  in  funzione  della
dose  assunta.  Ad  esempio  dopo  somministrazione   orale   di   20
milligrammi di THC si raggiungono concentrazioni plasmatiche  massime
tra 4 e 11 nanogrammi /millilitro tra una e 6 ore dopo la  assunzione
orale. 
    Il CBD mostra una  biodisponibilita'  ed  un  assorbimento  orale
simili a quelli del THC. Dopo l'assunzione orale di 10 milligrammi di
CBD le concentrazioni di picco sono  di  2,5  ±  2,2  nanogrammi  per
millilitro. 
    In seguito all'assunzione per  via  inalatoria  di  cannabis,  la
biodisponibilita' del THC  varia  da  un  10  ad  un  35%,  l'effetto
farmacologico inizia dopo pochi minuti e ha un picco massimo a  circa
un'ora dall'inalazione e un declino in 3-4 ore  (Grotenhermen  2003).
Le concentrazioni plasmatiche massime di THC  si  hanno  entro  dieci
minuti dalla prima aspirazione. Il numero, la durata  e  l'intervallo
delle aspirazioni influenza le concentrazioni massime  plasmatiche  e
il tempo di picco (Grotenhermen 2003, Huestis 2007). 
    Nel  caso  dell'assunzione  per  via   inalatoria,   cosi'   come
nell'assunzione orale, le concentrazioni plasmatiche di  THC  variano
in funzione della dose inalata. Ad esempio, in seguito all'assunzione
per via inalatoria di 16 o 34 milligrammi di THC,  le  concentrazioni
plasmatiche  raggiunte   entro   i   primi   dieci   minuti   variano
rispettivamente in un range da 50-130 e  70-270  ng  THC  per  ml  di
plasma dalla somministrazione per scendere al di sotto  dei  5  ng/ml
dopo due ore dall'ultima inalazione (Huestis 2007). 
4.4 Posologia ed istruzioni per l'uso medico della cannabis. 
Uso di preparazioni di origine vegetale a base di  cannabis  prodotte
dallo Stabilimento chimico farmaceutico militare di Firenze. 
    Per assicurare la continuita' terapeutica per  ogni  paziente  in
trattamento, sara'  possibile  utilizzare  le  preparazioni  messe  a
disposizione con due diverse modalita' di assunzione: per via orale o
per via inalatoria. In entrambi i casi e' consigliabile  iniziare  da
dosaggi minimi su  indicazione  del  medico,  per  poi  eventualmente
regolare tali dosaggi in funzione sia dell'effetto farmacologico  che
di eventuali effetti collaterali avversi. 
    Il medico curante indichera' al paziente la modalita' e  i  tempi
di preparazione del decotto, la quantita' di infiorescenze e di acqua
da utilizzare e il numero di somministrazioni nella giornata. 
    E' possibile preparare  un  decotto  di  infiorescenze  in  acqua
bollente, e assumere  tale  preparazione  dopo  circa  15  minuti  di
bollitura con coperchio. A titolo indicativo, il rapporto e'  di  500
mg di cannabis per 500 ml di acqua. 
    Qualora  la  somministrazione  orale  non  produca  gli   effetti
farmacologici desiderati  o  quando  il  medico  curante  lo  ritenga
opportuno, e' possibile utilizzare la modalita'  di  somministrazione
per via inalatoria mediante l'utilizzo di un vaporizzatore  specifico
per l'uso medico della cannabis. In tal caso le infiorescenze vengono
poste all'interno dell'apparecchiatura, si attende  il  completamento
del riscaldamento, indicato dall'apparecchio stesso e quindi si inala
il prodotto vaporizzato. 
    Anche nel caso della somministrazione per via  inalatoria,  sara'
il  medico  curante  ad  indicare  al  paziente   le   quantita'   di
infiorescenze da utilizzare (usualmente 200 mg di infiorescenze), gli
intervalli di tempo tra due inalazioni successive  ed  il  numero  di
inalazioni da effettuare nella giornata. 
4.5 Effetti collaterali. 
    E' importante specificare che laddove esistono numerose  evidenze
sugli effetti avversi dell'uso ricreazionale di cannabis, non ci sono
altrettante informazioni nel caso dell'uso medico della cannabis. Nei
due casi infatti i dosaggi  e  le  vie  di  somministrazione  possono
essere significativamente differenti. 
    Gli effetti collaterali piu' comuni, osservati  dopo  il  consumo
ricreazionale di cannabis, sono: alterazione dell'umore,  insonnia  e
tachicardia, crisi paranoiche e  di  ansia,  reazioni  psicotiche  ed
infine la sindrome amotivazionale. Quest'ultima consiste  in  apatia,
mancanza di motivazioni,  letargia,  peggioramento  della  memoria  e
della concentrazione e stato di giudizio alterato. 
    L'uso  della  cannabis  in  associazione  con  bevande  alcoliche
intensifica gli effetti avversi sopra menzionati. 
    Il  medico  curante  deve  sempre  tenere  conto   del   rapporto
rischio/beneficio nell'uso medico della cannabis considerando che  le
principali controindicazioni riguardano: 
      adolescenti e giovani adulti a causa di alterazioni mentali che
sono maggiori durante il completamento dello sviluppo cerebrale; 
      individui con disturbi cardio-polmonari severi in quanto  l'uso
di cannabis puo' provocare ipotensione ma anche ipertensione, sincope
e tachicardia; 
      individui con grave insufficienza epatica,  renale  e  soggetti
con epatite C cronica a causa di un aumentato rischio di sviluppare o
peggiorare una steatosi epatica; 
      individui con una storia personale  di  disordini  psichiatrici
e/o una storia familiare di schizofrenia in quanto la  cannabis  puo'
provocare crisi psicotiche; 
      individui con una storia  pregressa  di  tossicodipendenza  e/o
abuso di sostanze psicotrope e/o alcol; 
      individui con disturbi maniaco depressivi; 
      individui   in   terapia   con   farmaci   ipnotico   sedativi,
antidepressivi o in generale psicoattivi in quanto la  cannabis  puo'
generare effetti additivi o sinergici; 
      donne  che  stanno  pianificando  una  gravidanza  o  sono   in
gravidanza o in allattamento. 
    Oltre  agli  effetti  avversi  sopra  menzionati,  e'  importante
sottolineare che la cannabis e' una sostanza  immunomodulante  ed  il
suo uso cronico altera l'omeostasi del sistema immunitario. 
4.6 Avvertenze e informazioni sul rischio di dipendenza. 
    La cannabis e'  una  tra  le  sostanze  psicotrope  d'abuso  piu'
utilizzate. Essa puo' indurre dipendenza complessa, puo' provocare un
danno  cognitivo  di  memoria,  cambiamenti  di  umore  e  percezioni
alterate; puo' promuovere psicosi. 
    Infatti, la cannabis oltre a possedere un effetto  antalgico,  e'
in grado di modulare, in senso additivo, il sistema  cerebrale  della
gratificazione e della ricompensa di qualsiasi individuo (Roy A  Wise
and George F Koob: The Development and Maintenance of Drug Addiction.
Neuropsychopharmacology (2014) 39, 254-262). 
    Questi effetti possono essere «valutati» e vissuti  dal  soggetto
in diversi modi: in alcuni casi non rivestono un'importanza rilevante
e non  determinano  alcuna  alterazione  dell'equilibrio  psichico  e
comportamentale del soggetto; in altri, invece, possono rappresentare
la base per l'inizio di un misuso di  cannabis  e  dell'instaurazione
progressiva di uno stato di dipendenza complessa. 
    Quando  si  impiega  la  cannabis  per  uso  medico,  alle   dosi
terapeutiche raccomandate, solitamente inferiori  a  quelle  per  uso
ricreativo, e non si utilizzano dosaggi sub terapeutici, si riduce il
rischio di dipendenza complessa. (Niikura K. Et Al:  Neuropathic  and
chronic pain stimuli downregulate central µ-opioid  and  dopaminergic
transmission.  Trends  in  Pharmacological  Sciences,(2010)  31,   7,
299-305;  Patient  information  of  the  Dutch  Office  of  Medicinal
Cannabis at 
 
http://www.cannabisbureau.nl/en/MedicinalCannabis/Patientinformation/
). 
    Si ritiene, pertanto, opportuno che il medico prescrittore valuti
attentamente in ogni soggetto eleggibile al trattamento, il  dosaggio
della sostanza utile nel caso specifico, tenendo  conto  anche  delle
aree problematiche correlabili ad un eventuale rischio di  dipendenza
complessa da cannabis del soggetto. 
    I soggetti in terapia, inoltre, dovrebbero essere esentati  dalla
guida di veicoli o dallo svolgimento di lavori che richiedono allerta
mentale e coordinazione  fisica  per  almeno  24  ore  dopo  l'ultima
somministrazione con cannabis per uso medico. 
5) Sistema di fitosorveglianza. 
    Nell'ambito delle attivita' del  Sistema  di  sorveglianza  delle
sospette reazioni avverse a prodotti di origine  naturale  coordinato
dall'Istituto superiore  di  sanita'  (ISS),  il  monitoraggio  della
sicurezza sara' effettuato attraverso la raccolta delle  segnalazioni
di sospette reazioni avverse associate  alla  somministrazione  delle
preparazioni magistrali a base di cannabis, secondo le procedure  del
sistema   di   fitosorveglianza,   informando   l'Ufficio    centrale
stupefacenti della Direzione generale dei dispositivi  medici  e  del
servizio farmaceutico del Ministero della salute. 
    Gli  operatori  sanitari  che  osservino  una  sospetta  reazione
avversa forniscono tempestiva comunicazione all'ISS (entro  2  giorni
lavorativi) della  reazione  attraverso  la  scheda  di  segnalazione
(Allegato «B»), reperibile sui siti dell'ISS, Ministero della  salute
e AIFA. 
    Nell'ambito delle attivita' di sorveglianza si prevede: 
      la raccolta e registrazione delle schede di segnalazione in  un
database dedicato e riservato presso l'Istituto superiore di sanita'.
Le schede saranno registrate in forma  anonima  e  consultabili  solo
dagli esperti di tossicologia,  di  farmacologia  e  di  preparazioni
magistrali del comitato scientifico del sistema di  fitosorveglianza,
che avranno accesso al sistema tramite specifiche credenziali; 
      la valutazione clinica di tutte  le  segnalazioni  di  sospette
reazioni  avverse  (gravi  e  non  gravi)  da  parte  di  esperti  di
tossicologia,  di  farmacologia  e  di  preparazioni  magistrali  del
comitato scientifico del sistema di fitosorveglianza; 
      nel caso  di  reazioni  gravi,  sara'  acquisito  il  follow-up
clinico del paziente; 
      nel caso di reazioni gravi, l'acquisizione dei prodotti assunti
dai pazienti, tramite i Carabinieri NAS secondo le normali  procedure
del Ministero della salute, per le  analisi  di  laboratorio  per  la
determinazione e dosaggio dei principi attivi, che saranno effettuate
presso l'ISS; 
      il ritorno dell'informazione al segnalatore  sulle  valutazioni
effettuate per via elettronica (mail) da parte dell'ISS. 
    Ai fini epidemiologici le Regioni e le Province autonome dovranno
fornire all'ISS annualmente (trimestralmente per i primi 24  mesi)  i
dati  aggregati  per  eta'  e  sesso  dei   pazienti   trattati   con
preparazioni magistrali a base di cannabis.  A  tal  fine,  anche  in
collaborazione con l'ISS, le Regioni e le Province autonome  dovranno
predisporre  una  Scheda  per  la  raccolta  dei  dati  dei  pazienti
trattati. Questi dati  costituiranno  i  denominatori  dei  tassi  di
segnalazione di  reazioni  avverse  e  permetteranno  di  evidenziare
eventuali differenze di sicurezza a livello regionale. 
    Una relazione semestrale con le attivita' della  fitosorveglianza
sara' elaborata a cura dell'ISS e pubblicata sui siti  del  Ministero
della salute e dell'ISS. 
    Le Aziende sanitarie locali  provvederanno  alla  raccolta  delle
prescrizioni, compilate come previsto  dall'art.  5,  comma  3  della
legge n. 94/1998, integrate con i dati richiesti  a  fini  statistici
(cfr par. 3 Appropriatezza  prescrittiva).  A  tale  scopo  i  medici
all'atto della prescrizione delle preparazioni magistrali a  base  di
cannabis dovranno riportare nella Scheda per la raccolta dei dati dei
pazienti trattati i dati relativi a eta', sesso, posologia in peso di
cannabis ed esigenze di trattamento sulla ricetta, nonche' gli  esiti
del trattamento nella patologia trattata. 
    La trasmissione dei dati, in forma anonima, in conformita' con il
Codice in materia di protezione  dei  dati  personali  (cfr.  decreto
legislativo 30 giugno 2003, n. 196)  e  come  prevista  dal  comma  4
dell'art. 5 della legge n. 94/1998, deve essere fatta  a  cura  delle
ASL che provvederanno ad inviarli al Ministero della salute  (Ufficio
II della Direzione generale dei dispositivi  medici  e  del  servizio
farmaceutico)  e  in  copia,  all'ISS,  per  il  monitoraggio   delle
prescrizioni e alle Regioni e alle Province autonome per la  raccolta
dei dati aggregati da fornire all'ISS. 
6) Costo di produzione della sostanza attiva di  origine  vegetale  a
base di cannabis. 
    La sostanza attiva di origine vegetale a base di  cannabis  avra'
un costo di produzione stimato  in  euro  5,93  al  grammo.  I  costi
previsti non tengono conto dell'IVA da applicare. 
    La tariffa della cannabis  sara'  determinata  per  aggiornamento
dell'allegato  «A»  al  decreto  ministeriale  18  agosto  1993,   da
revisionare ogni due anni in base  alle  eventuali  fluttuazioni  dei
costi di produzione, sentita la FOFI (art. 125 TULL.SS). 
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(1) Cfr. Riferimenti bibliografici  di  revisioni  e  studi  sull'uso
medico della cannabis in Bibliografia. 
                                                           Allegato A 
 
             QUOTE ANNUALI DI FABBRICAZIONE DI SOSTANZA 
            ATTIVA DI ORIGINE VEGETALE A BASE DI CANNABIS 
 
              Parte di provvedimento in formato grafico 
                                                           Allegato B 
 
               SCHEDA DI SEGNALAZIONE PER PREPARAZIONI 
                    MAGISTRALI A BASE DI CANNABIS 
 
              Parte di provvedimento in formato grafico 
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