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Numero Atti:61703
Ultima Gazzetta Ufficiale del: 21 maggio 2019 Ultima Modifica: 23 maggio 2019
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Dettaglio atto

Ministero della Salute

Decreto 02 ottobre 2002

Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti immunoglobuline umane normali per uso endovenoso.

(G.U. Serie Generale , n. 260 del 06 novembre 2002)

                        IL DIRIGENTE GENERALE
         della valutazione dei medicinali e farmacovigilanza
  Visto  il  decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
  Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente il
riordinamento del Ministero della sanita';
  Visto  il  decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della  sanita',  come  modificato  dal  decreto  del Presidente della
Repubblica 1 agosto 1996, n. 518;
  Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il   regolamento   recante  norme  sull'individuazione  degli  uffici
centrali  e  periferici  di  livello dirigenziale del Ministero della
sanita';
  Visto  il  decreto  legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
  Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
  Vista  la  linea  Guida  del  Blood Products Working Group del CPMP
CPMP/859/95  Rev. 1  del  29  giugno  2000 "Core SPC for Human Normal
Immunoglobulin (IVIg) for Intravenous administration";
  Sentito  il parere della sottocommissione di farmacovigilanza della
Commissione unica del farmaco resa nella riunione del 7 novembre 2001
relativo   alle  modifiche  degli  stampati  relativi  ai  medicinali
contenenti  come  principio  attivo immunoglobuline umane normali per
uso endovenoso;
  Acquisito  il parere favorevole della Commissione unica del farmaco
resa nella seduta del 5 maggio 2002;
  Ritenuto   a  tutela  della  salute  pubblica  dover  provvedere  a
modificare  gli  stampati delle specialita' a base di immunoglobuline
umane normali per uso endovenoso:
                              Decreta:
                               Art. 1.
  1.  E'  fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione  in  commercio  di specialita' medicinali, autorizzate
con  procedura  di  autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come
principio attivo immunoglobuline umane normali per uso endovenoso, di
integrare gli stampati, in conformita' a quanto stabilito dalla linea
guida allegata che costituisce parte del presente decreto, mantenendo
unicamente  le  indicazioni terapeutiche gia' autorizzate per ciascun
prodotto.
  2.  Le  modifiche  di  cui al comma 1 - che costituiscono parte del
decreto   di   autorizzazione  rilasciato  per  ciascuna  specialita'
medicinale   -   dovranno  essere  apportate  immediatamente  per  il
riassunto   delle  caratteristiche  del  prodotto  e  per  il  foglio
illustrativo  a  partire  dal  primo  lotto  di produzione successivo
all'entrata in vigore del presente decreto.
  3.  Gli  stampati  delle  specialita'  medicinali  contenenti  come
principio  attivo  immunoglobuline  umane normali per uso endovenoso,
autorizzate  con  procedura  nazionale  successivamente  alla data di
entrata  in  vigore  del  presente  decreto, dovranno riportare anche
quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto.
  Il  presente  decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
    Roma, 2 ottobre 2002
                                       Il dirigente generale: Martini
                                                             Allegato
LINEA GUIDA EMEA PER LA REDAZIONE DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE
DEL  PRODOTTO  DELLE SPECIALITA' MEDICINALI A BASE DI IMMUNOGLOBULINE
        UMANE NORMALI PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA (IVIG).
    La presente linea guida riguarda le immunoglobuline umane normali
per  somministrazione endovenosa definite dalla monografia 0918 della
Farmacopea    europea.   Essa   non   e'   applicabile   a   prodotti
intenzionalmente  preparati  per  contenere  frammenti  di  IgG o IgG
chimicamente modificate.
1. Nome della specialita' medicinale.
    {Nome commerciale "dosaggio" forma farmaceutica}.
2. Composizione qualitativa e quantitativa.
    Immunoglobuline umane normali per uso endovenoso (IVIg).
    {Informazioni  specifiche  sulla  composizione  quantitativa  del
prodotto.  Includono: sottoclasse di IgG, contenuto di proteine umane
e  contenuto  minimo  di  IgG  (es.: proteine umane x g/l delle quali
almeno y% di IgG), contenuto massimo di IgA}.
    Per gli eccipienti vedi 6.1
3. Forma farmaceutica.
    {Prodotto specifico}.
4. Informazioni cliniche.
4.1. Indicazioni terapeutiche.
    Terapia sostitutiva in:
    Sindromi da immunodeficienza primaria quali:
      agammaglobulinemia congenita e ipogammaglobulinemia;
      immunodeficienza variabile comune;
      immunodeficienza combinata grave;
      sindrome di Wiskott Aldrich.
    Mieloma     o    leucemia    linfatica    cronica    con    grave
ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti.
    Bambini con AIDS congenito e infezioni ricorrenti.
Immunomodulazione.
    Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI), in bambini o adulti ad
alto  rischio  di  emorragia  o prima di interventi chirurgici per il
ripristino della conta piastrinica.
    Sindrome di Guillain Barre'
    Morbo di Kawasaki
Trapianto allogenico di midollo osseo
    Altre indicazioni approvate del prodotto.
4.2. Posologia e modalita' di somministrazione.
Posologia.
    La dose e lo schema terapeutico dipendono dall'indicazione.
    Nella terapia sostitutiva puo' essere necessario individualizzare
il   dosaggio   per   ogni   paziente   in  relazione  alla  risposta
farmacocinetica  e  clinica.  Gli  schemi di trattamento riportati di
seguito sono forniti come linee guida.
Terapia sostitutiva in sindromi da immunodeficienza primaria.
    Lo schema di trattamento dovrebbe indurre il raggiungimento di un
livello  minimo di IgG (misurato prima della successiva infusione) di
almeno  4-6  g/l. Dopo l'inizio della terapia sono necessari da tre a
sei  mesi  per il raggiungimento dell'equilibrio. La dose di partenza
raccomandata  e'  0,4-0,8  g/kg  seguita  da almeno 0,2 g/kg ogni tre
settimane.
    La  dose  richiesta  per  raggiungere  un  livello  di  6  g/l e'
dell'ordine  di  0,2-0,8  g/kg/mese.  Una  volta  raggiunto  lo stato
stazionario l'intervallo di dosaggio varia tra 2 e 4 settimane.
    Dovrebbero  essere  misurati  i  livelli  plasmatici  in  modo da
aggiustare la dose e l'intervallo di dosaggio.
Terapia  sostitutiva  in caso di mieloma o leucemia linfatica cronica
con  grave  ipogammaglobulinemia  secondaria  e infezioni ricorrenti:
terapia sostitutiva in bambini con AIDS e infezioni ricorrenti.
  La dose raccomandata e' 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane.
Porpora trombocitopenica idiopatica.
  Trattamento  di  un  episodio acuto: 0,8-1 g/kg il primo giorno. Il
trattamento  puo'  essere  ripetuto  per  una volta entro tre giorni,
oppure  possono  essere somministrati 0,4 g/kg/die per 2-5 giorni. Il
trattamento puo' essere ripetuto in caso di recidiva.
Sindrome di Guillain Barre'.
    0,4 g/kg/die per 3-7 giorni.
    Nei bambini l'esperienza e' limitata.
Morbo di Kawasaki.
    La  dose  raccomandata  e' di 1,6-2,0 g/kg in dosi frazionate nel
corso di 2-5 giorni o 2 g/kg come dose singola.
    I pazienti dovrebbero ricevere trattamento concomitante con acido
acetilsalicilico.
Trapianto allogenico di midollo osseo.
    Il  trattamento  con  immunoglobuline  umane  normali puo' essere
utilizzato  come  parte  della  terapia  di condizionamento e dopo il
trapianto.
    Per  il  trattamento  delle  infezioni  e  nella profilassi della
malattia  da  trapianto  contro  ospite,  il  dosaggio viene adattato
individualmente.  La dose iniziale e' normalmente 0,5 g/kg/settimana,
iniziando  sette  giorni  prima del trapianto e fino a 3 mesi dopo il
trapianto.
    In  caso  di  persistente  deficit di produzione di anticorpi, e'
raccomandato  il dosaggio di 0,5 g/kg/mese fino al ritorno alla norma
del livello degli anticorpi.
    I dosaggi raccomandati sono riassunti nella tabella seguente:

=====================================================================
                      |                      |     Frequenza di
     Indicazione      |         Dose         |   somministrazione
=====================================================================
Terapia sostitutiva   |dose iniziale: 0,4-0,8|ogni 2-4 settimane per
nella immunodeficienza|  g/kg mantenimento:  |ottenere un livello di
primaria              |     0,2-0,8 g/kg     |IgG di almeno 4-6 g/l
---------------------------------------------------------------------
Terapia sostitutiva   |                      |ogni 3-4 settimane per
nella immunodeficienza|                      |ottenere un livello di
secondaria            |     0,2-0,4 g/kg     |IgG di almeno 4-6 g/l
---------------------------------------------------------------------
Bambini con AIDS      |     0,2-0,4 g/kg     |ogni 3-4 settimane
---------------------------------------------------------------------
Immunomodulazione:    |                      |
---------------------------------------------------------------------
                      |                      |al giorno 1,
Porpora               |                      |possibilmente ripetuto
trombocitopenica      |                      |una sola volta entro 3
idiopatica            |      0,8-1 g/kg      |giorni
---------------------------------------------------------------------
                      |          o           |
---------------------------------------------------------------------
                      |     0,4 g/kg/die     |per 2-5 giorni
---------------------------------------------------------------------
Sindrome di Guillain  |                      |
Barre'                |     0,4 g/kg/die     |per 3-7 giorni
---------------------------------------------------------------------
                      |                      |in piu' dosi per 2-5
                      |                      |giorni in associazione
                      |                      |con acido
Morbo di Kawasaki     |      1,6-2 g/kg      |acetilsalicilico
---------------------------------------------------------------------
                      |          o           |
---------------------------------------------------------------------
                      |                      |in un'unica dose in
                      |                      |associazione con acido
                      |        2 g/kg        |acetilsalicilico
---------------------------------------------------------------------
Trapianto allogenico  |                      |
di midollo osseo:     |                      |
---------------------------------------------------------------------
Trattamento delle     |                      |
infezioni e profilassi|                      |
della malattia da     |                      |ogni settimana dal
trapianto contro      |                      |giorno 7 fino a 3 mesi
ospite                |       0,5 g/kg       |dopo il trapianto
---------------------------------------------------------------------
Persistente deficit di|                      |ogni mese fino al
produzione di         |                      |ritorno alla norma del
anticorpi             |       0,5 g/kg       |livello degli anticorpi

Modalita' di somministrazione.
    Le immunoglobuline umane normali dovrebbero essere infuse per via
endovenosa  con  una  velocita'  iniziale di {Prodotto specifico - in
ml/kg/ora per (Prodotto specifico - tempo)} ora. Se ben tollerate, la
velocita' di somministrazione puo' essere gradualmente aumentata fino
ad un massimo di {Prodotto specifico - in ml/kg/hr}.
4.3. Controindicazioni.
    Ipersensibilita' a uno qualsiasi dei componenti.
    Ipersensibilita'    alle   immunoglobuline   omologhe   (Prodotto
specifico  - specialmente in casi molto rari di carenza di IgA quando
il paziente ha anticorpi anti-IgA "selezionare la dizione appropriata
allo specifico prodotto").
4.4. Avvertenze speciali e speciali precauzioni d'uso.
    Alcune  gravi  reazioni  avverse  possono  essere  correlate alla
velocita'  di  infusione.  La  velocita'  di  infusione  raccomandata
riportata   in   "4.2  Modalita'  di  somministrazione"  deve  essere
rigorosamente  rispettata.  I  pazienti  devono  essere  attentamente
monitorati  e  osservati  per  evidenziare  la  comparsa di qualsiasi
sintomo durante il periodo di infusione.
  Alcune reazioni avverse possono presentarsi piu' frequentemente:
    in caso di alta velocita' di infusione;
    in  pazienti con ipo- o agammaglobulinemia con o senza deficit di
IgA;
    in  pazienti  che  ricevono  immunoglobuline umane normali per la
prima  volta  o,  in  rari  casi,  quando  la  specialita' contenente
immunoglobuline   umani   normali   viene   sostituita  o  quando  il
trattamento e' stato sospeso per piu' di otto settimane.
    Vere  reazioni  di  ipersensibilita'  sono  rare.  Queste possono
manifestarsi  nei  rari  casi  di  deficienza  di  IgA  con anticorpi
anti-IgA.
    Raramente,  le  immunoglobuline umane normali possono causare una
caduta  della  pressione sanguigna con reazione anafilattica anche in
pazienti  che  precedentemente  avevano  tollerato un trattamento con
immunoglobuline umane normali.
    Le potenziali complicanze possono essere evitate assicurandosi:
      che  i  pazienti non siano sensibili alle immunoglobuline umane
normali  iniettando  inizialmente il prodotto lentamente (specificare
la specifica velocita' per ciascun prodotto {ml/kg/min});
      che i pazienti siano attentamente monitorati per evidenziare la
comparsa  di  eventuali  sintomi  durante il periodo di infusione. In
particolare,  i  pazienti  che  non  hanno mai ricevuto in precedenza
immunoglobuline  umane  normali,  i pazienti ai quali una specialita'
contenente  immunoglobuline  umani  normali  sia stata sostituita con
un'altra  o i pazienti in cui sia trascorso un lungo periodo di tempo
dall'infusione  precedente,  dovrebbero  essere monitorati durante la
prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per poter
evidenziare  eventuali  reazioni  avverse.  Tutti  gli altri pazienti
dovrebbero   essere   osservati   per   almeno   20  minuti  dopo  la
somministrazione;
      che  il  contenuto  di glucosio ({x}glg di IgG) venga tenuto in
considerazione  nel  caso  di pazienti con diabete latente, nei quali
potrebbe presentarsi una glicosuria transitoria, nei diabetici, o nei
pazienti in dieta ipoglucidica.
    In  pazienti  trattati  con  IVIg  sono  stati  riportati casi di
insufficienza  renale acuta. Nella maggior parte dei casi, sono stati
individuati  fattori  di  rischio  quali  preesistente  insufficienza
renale,  diabete  mellito,  eta'  superiore  ai  65 anni, ipovolemia,
sovrappeso o assunzione concomitante di medicinali nefrotossici.
    In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede:
      adeguata idratazione prima di iniziare l'infusione di IVIg;
      monitoraggio della produzione di urina;
      monitoraggio dei livelli di creatinina serica;
      di evitare l'uso concomitante di diuretici dell'ansa.
    In  caso  di  disfunzione  renale, dovrebbe essere considerata la
sospensione di IVIg.
    Anche  se  casi  di  disfunzione renale e di insufficienza renale
acuta  sono stati associati all'uso di molte specialita' registrate a
base   di  IVIg,  quelle  contenenti  saccarosio  come  stabilizzante
rappresentano   una   quota  preponderante  dell'intero  numero.  Nei
pazienti  a  rischio,  dovrebbe  essere considerato l'uso di IVIg non
contenenti saccarosio.
    In caso di reazioni avverse, e' necessario o ridurre la velocita'
di infusione o interrompere l'infusione.
    Il  trattamento  richiesto  dipende dalla natura e dalla gravita'
degli effetti indesiderati.
    In  caso di shock, il trattamento dovrebbe seguire le linee guida
per la terapia dello shock.
    Quando si somministrano specialita' medicinali ottenute da sangue
o  plasma umano, non e' possibile escludere completamente la comparsa
di  patologie  infettive  conseguenti  alla  trasmissione  di  agenti
infettivi.  Cio'  risulta  applicabile  anche  a  patogeni  di natura
sconosciuta.  Il  rischio  di  trasmissione  di  agenti  infettivi e'
comunque ridotto da:
      selezione dei donatori mediante visita medica e screening delle
donazioni per i tre virus maggiormente patogeni, HIV, HCV, HBV;
      verifica  dell'eventuale presenza di materiale genomico per HCV
nei pool di plasma;
      procedure  di  rimozione/inattivazione  incluse nel processo di
produzione che siano state validate utilizzando virus modello e siano
considerate efficaci per HIV, MCV e HBV.
    Le  procedure  di  rimozione/inattivazione  dei  virus potrebbero
risultare di valore limitato contro virus privi di involucro quali il
virus dell'epatite A o il parvovirus B19.
    Nell'interesse  dei  pazienti,  si raccomanda, se possibile, ogni
volta  che  "nome commerciale del prodotto" viene loro somministrato,
di  registrare il nome commerciale del prodotto ed il numero di lotto
di produzione.
4.5.  Interazione  con  altre specialita' medicinali e altre forme di
interazione.
Vaccini a base di virus vivi attenuati.
    La  somministrazione  di  immunoglobuline puo' interferire per un
periodo  di  almeno  6  settimane  e  fino a un massimo di 3 mesi con
l'efficacia di vaccini a base di virus vivi attenuati quali morbillo,
rosolia,  parotite  e  varicella.  Dopo la somministrazione di questo
prodotto,  bisognerebbe far trascorrere un intervallo di 3 mesi prima
di  procedere  a  vaccinazione  con  vaccini  a  base  di  virus vivi
attenuati.  In  caso di morbillo, l'interferenza puo' persistere fino
ad un anno.
    Di conseguenza bisognerebbe controllare il titolo anticorpale dei
pazienti trattati con il vaccino per il morbillo.
Interferenze con analisi sierologiche.
    Dopo  l'iniezione  di  immunoglobuline  l'aumento transitorio dei
vari  anticorpi  trasferiti passivamente nel sangue dei pazienti puo'
indurre risultati positivi fuorvianti nelle analisi sierologiche.
    La   trasmissione   passiva  di  anticorpi  contro  gli  antigeni
eritrocitari,  es.:  A,  B,  D  puo'  interferire  con alcune analisi
serologiche (conta dei reticolociti, aptoglobina, test di Coombs).
4.6. Gravidanza e allattamento.
    La  sicurezza  di questa specialita' medicinale per l'uso durante
la  gravidanza non e' stata stabilita in studi chimici controllati e,
quindi,  essa  dovrebbe  essere  somministrata con cautela alle donne
gravide  e  alle  madri  in allattamento. L'esperienza clinica con le
immunoglobuline  suggerisce  l'assenza  di  effetti dannosi sul corso
della gravidanza, o sul feto e sul neonato.
    Le  immunoglobuline  sono escrete nel latte e possono contribuire
al trasferimento di anticorpi protettivi al neonato.
4.7. Effetti sulla abilita' di guidare e di usare macchine.
    Non  sono  stati osservati effetti sulla abilita' di guidare e di
usare macchine.
4.8. Effetti indesiderati.
    Occasionalmente   possono   verificarsi  reazioni  avverse  quali
brividi,   ipertermia,   mal   di  testa,  febbre,  vomito,  reazioni
allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e moderato dolore lombare.
    Raramente  le  immunoglobuline  umane normali possono indurre una
riduzione   della  pressione  sanguigna  e  in  casi  isolati,  shock
anafilattico,    anche   in   pazienti   che   non   hanno   mostrato
ipersensibilita' a precedenti somministrazioni.
    Dopo somministrazione di immunoglobuline umane normali sono stati
osservati  casi  di  meningite  asettica reversibile, isolati casi di
anemia  emolitica/emolisi reversibile e rari casi di reazioni cutanee
transitorie.
    Sono    stati   osservati   aumento   della   creatininemia   e/o
insufficienza renale acuta.
    Eventi trombotici sono stati riportati negli anziani, in pazienti
con  segni di ischemia cerebrale o cardiaca, e in pazienti sovrappeso
e marcatamente ipovolemici.
4.9. Sovradosaggio.
    Il  sovradosaggio  puo'  provocare  un  sovraccarico  di fluidi e
iperviscosita',  in  particolare  in  pazienti  a  rischio, inclusi i
pazienti  anziani o i pazienti con compromissione della funzionalita'
renale.
5. Proprieta' farmacologiche.
5.1. Proprieta' farmacodinamiche.
    Gruppo   farmacoterapeutico:   sieri  immuni  e  immunoglobuline:
immunoglobuline  umane  normali, per somministrazione intravascolare,
codice ATC: J06BA02.
    Le   immunoglobuline   umane  normali  contengono  principalmente
immunoglobuline  G  (IgG)  con  un  ampio spettro di anticorpi contro
agenti infettivi.
    Le  immunoglobuline  umane normali contengono gli anticorpi della
classe  IgG  presenti  nella  popolazione  normale. Vengono di solito
preparate  da  pools  di  plasma  provenienti  da  non  meno  di 1000
donazioni.   Posseggono   una   distribuzione   di   sottoclassi   di
immunoglobuline  G  strettamente  proporzionale  a  quella del plasma
umano  nativo. Dosi adeguate di questa specialita' medicinale possono
riportare   a  valori  normali  livelli  patologicamente  ridotti  di
immunoglobuline  G.  Il  meccanismo  di azione in indicazioni diverse
dalla terapia sostitutiva non e' del tutto chiaro, ma include effetti
immunomodulatori.
5.2. Proprieta' farmacocinetiche.
    Dopo somministrazione endovenosa le immunoglobuline umane normali
sono immediatamente e completamente biodisponibili nella circolazione
del ricevente. Esse si distribuiscono in maniera relativamente rapida
tra   il   plasma   e   i  fluidi  extravascolari,  l'equilibrio  tra
compartimenti     intra     e    extravascolari    viene    raggiunto
approssimativamente dopo 3-5 giorni.
    Le  immunoglobuline  umane  normali  hanno  una  emivita di circa
{x}giorni  (inserire  i  dati del prodotto specifico). Questa emivita
puo'    variare    da    paziente    a   paziente,   in   particolare
nell'immunodeficienza primaria.
    Le  IgG  e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del
sistema reticoloendoteliale.
5.3. Dati preclinici di sicurezza.
    [Prodotto specifico].
6. Informazioni farmaceutiche.
6.1. Elenco degli eccipienti.
    [Prodotto   specifico.   Quando   applicabile,   dovrebbe  essere
riportata  la  quantita'  di  albumina  aggiunta  come  stabilizzante
(Farmacopea europea, regole per l'etichettatura)].
6.2. Incompatibilita'.
    Questa specialita' medicinale non deve essere miscelata con altre
specialita' medicinali.
    [Prodotto specifico].
6.3. Stabilita'.
    [Prodotto specifico].
6.4. Precauzioni speciali per la conservazione.
    [Prodotto specifico].
6.5. Natura e contenuto del contenitore.
    [Prodotto specifico].
6.6. Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento.
    [Prodotto specifico].
    Il  prodotto  dovrebbe  essere  portato  a temperatura ambiente o
temperatura corporea prima dell'uso.
    "La   totale   ricostituzione   dovrebbe  essere  ottenuta  entro
[Prodotto specifico]".
    Di  solito la soluzione e' trasparente o leggermente opalescente.
Non  usare soluzioni torbide o che presentino precipitati. I prodotti
disciolti  dovrebbero  essere controllati visivamente per la presenza
di  particelle  in  sospensione o di colorazione anormale prima della
somministrazione.
    Il  prodotto  inutilizzato e i residui dovrebbero essere smaltiti
in accordo con le leggi nazionali.
7. Titolare dell'autorizzazione alla immissione in commercio.
    {Nome e indirizzo}.
8.   Numero(i)   del  registro  delle  specialita'  medicinali  della
  comunita' numero di autorizzazione alla immissione in commercio.
    [Il   titolo   dipende  dalla  procedura  di  autorizzazione  del
prodotto:    centralizzata    o    nazionale   o   attraverso   mutuo
riconoscimento].
    [Prodotto specifico].
9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione.
10. Data della revisione del testo.
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